$常茂生物(00954)$ 旗下江苏省生化手性工程技术研究中心--手性产品开发介绍

S-3-羟基四氢呋喃用途：用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者原料药阿法替尼的中间体；

手性药物中间体S-3-羟基-g丁内酯的不对称合成，由常茂生物化学工程股份有限公司承担。选用价廉的原材料为手性源，筛选常用、价廉的试剂，通过选择最经济及适宜产业化生产的路线方法手性合成S-3-羟基-g丁内酯。它是一种非常重要的有机合成中间体，可由它合成（R）-GABOB（可用来治疗高血脂）、S-3-羟基-4-溴丁酸（一种新安定剂）、S-5-羟甲基-1，3-唑啉-2-酮（最新抗菌药物），或将其还原可得S-3-羟基四氢呋喃（艾滋病治疗药物的中间体）。该项目主要技术指标达到国际先进水平，市场前景广阔。

羟基丁内酯: 是一种无色液体,溶于水,用来治疗高血脂,是脑新陈代谢的促进剂,也出其合成；将其还原可得(s)-3-羟基四氢呋喃,后者是治疗艾滋病药物的一种重要中间体；由它合成的(s)-3-羟基-4-溴丁酸为潜在的安定剂；将其转化为(s)-5-羟甲基-1,3-唑啉-2-酮可得最新-代的抗菌药物；此外,(s)-N-甲基-3-羟基吡咯和(R)-N-甲基-3-甲氮基吡咯也都具有重要的生理活性,也可出(s)-3-羟基-γ丁内酯经简单的转换而得到.由(s)-3-羟基-γ丁内酯还可以合成很多的天然产物.

(S)-3-羟基-γ-丁内酯(1)是重要的手性源化合物,也是制备降血脂药物阿托伐他汀[1]、神经介质L肉碱[2]、HIV蛋白酶抑制剂氨普那韦(amprenavir)[3]、饱感剂(2S,4S)-2-羟基-4-羟甲基-4-丁内酯[4]、治疗皮肤病药羟基二十碳四烯酸(12-HETE)[5]和抗癌药aplysistatin[6]等的关键中间体.

1 S-3-羟基四氢呋喃

S-3-羟基四氢呋喃，是治疗艾滋病药物、抗病毒药物的一种重要中间体。

目前已经上市的药物有：安普那韦（Amprenavir），治疗艾滋病药物，由美国VertexPharmaceuticals；英国Glaxo Wellcome 日本、美国1999年上市。

Fosamprenavir(Lexiva, Telzir)，治疗艾滋病药物，由美国VertexPharmaceuticals Inc,英国Licensed to GlaxoSmithKline 共同研制。

在研的药物：Merimepodib（VX-497）抗肝炎病毒，治疗牛皮癣，由美国VertexPharmaceuticals Inc研制。以及另一种抗脑炎的药物。

现在生产S-3-羟基四氢呋喃的工艺路线主要有三条：

①，4-氯-3-羟基丁酸乙酯生物拆分得到S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再还原，环化得到S-3-羟基四氢呋喃。

②，低聚麦芽糖氧化得到S-3-羟基-γ-丁内酯，还原得到S-1,2,4-丁三醇，再环化得到S-3-羟基四氢呋喃。

③，L-苹果酸酯化，还原得到S-1,2,4-丁三醇，再环化得到S-3-羟基四氢呋喃。

2 R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯

R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（HPBE）是合成具有生理活性的医药、农药的重要中间体，特别是用于众多血管紧张素转化酶抑制剂（ACE），如依那普利、苯那普利、地拉普利、喹那普利、赖诺普利和西拉普利等众多血管紧张素转化酶抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中间体。这些手性药物都是目前非常畅销的治疗高血压和充血性心力衰竭的药物。如依那普利，1998年的世界销售额为24亿美元，排在世界畅销药物的第5位。由于(R)一2一羟基_4一苯基丁酸乙酯在该类药物合成中的重要性．它的制备一直是国内外研究的热点之一，吸引了许多的化学科技工作者对其制备方法进行广泛的研究。报道了大量的制备方法。归纳起来，方法主要有生物法和化学法，它们都包括合成和拆分两种途径。

化学拆分法是拆分相应的消旋体的2-羟基-4-苯基丁酸，主要的拆分剂为手性的有机胺类，1-苯乙胺类衍生物，2-苯乙胺类衍生物和氯霉素中间体。其中光学纯苯乙胺类衍生物价格昂贵，很难有实用价值，而氯霉素中间体比较便宜，具有工业化前景。生物拆分法制备的报道较多，但是基本都存在周期长，选择性不够高，效率较低的问题，特别是规模化生产尚有许多问题需要解决。

在化学合成方法中，最直接的方法就是以D-苹果酸为原料，制备α-乙酰-D-苹果酸酐，然后与苯发生F-C反应，得到中间体R-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸，然后经过还原，酯化即得产品。该方法由于用到D-苹果酸为原料，在特定时期受到其昂贵价格的影响，很难实现工业化生产。