* 第四节 我国科学家对现代生物化学发展的贡献 20世纪20年代～30年代，我国生物化学家吴宪等创立了血滤液的制备和血糖测定方法，提出了蛋白质变性学说。 20世纪30年代～50年代，我国生物化学家刘思职等对抗原抗体反应机制的研究具有重要的发现。 1965年，我国科学家首先采用人工方法合成了具有生物活性的牛胰岛素；1981年，我国科学家成功合成了酵母丙氨酰-tRNA。 2000年，我国科学家参与并完成了1%的人类基因组序列草图的绘制工作。 * 我国生物化学的开拓者——吴宪教授 蛋白质研究领域内国际上最具有权威性的综述性丛书《Advances in Protein Chemistry》第47卷（1995年）发表了美国哈佛大学教授、蛋白质研究的老前辈J. T. Eddsall的文章“吴宪与第一个蛋白质变性理论（1931）Hsien Wu and the first Theory of Protein Denaturation(1931)”，对吴宪教授的学术成就给予了极高的评价。该卷还重新刊登了吴宪教授六十四年前关于蛋白质变性的论文。一篇在1931年发表的论文居然在1995年仍然值得在第一流的丛书上重新全文刊登，不能不说是国际科学界的一件极为罕见的大事。

* 此外，我国科学家在酶学、蛋白质结构、生物膜结构与功能、基因工程、蛋白质工程、新基因的克隆与功能、疾病相关基因的定位克隆及其功能研究等均取得了重要的成果。 上世纪末至21世纪初，我国又涌现一大批年轻的科学家活跃在生物化学、人类基因组和蛋白质组学等研究领域，极大地推动了我国现代生物化学的飞速发展。 * 第五节 生物化学与疾病的发生、诊断和治疗 一、生物化学与疾病发生 DNA的结构改变可导致细胞变异——癌变； 血红蛋白结构异常会发生镰刀形红细胞贫血； 胰岛素分泌不足可发生糖尿病； 酪氨酸酶缺陷和苯丙氨酸羟化酶缺陷分别导致白化病和苯丙酮酸尿症； 糖酵解速度过快可造成乳酸酸中毒； 食物中缺乏叶酸或维生素B12会发生巨幼红细胞贫血。 * 二、生物化学与疾病诊断 体液中各种无机盐类、有机化合物和酶类等检测，已成为疾病诊断常规指标。 测定血浆蛋白种类和含量，可作为肝、肾疾病诊断依据。 分析DNA结构可了解是否有致病基因存在。 随着基因探针、PCR技术和重组蛋白试剂等应用于临床诊断，使疾病诊断达到了前所未有的高特异性、高灵敏度和简便快捷。 * 三、生物化学与疾病治疗 通过介入技术将链激酶或尿激酶注入冠状动脉血栓形成处，可将血栓溶解，血管再通； 使用基因敲除技术可将与癌发生有关的基因剔除，可防止癌发生、控制癌发展； 多晒太阳可促进佝偻病患者维生素D合成，从而预防和治疗佝偻病或软骨病； 通过限制苯丙酮酸尿症患者的苯丙氨酸摄入量，保证患者正常生长发育。

* 第六节 生物化学与医学实践 生物化学 基础医学 临床医学 药物应用 预防、康复 保健 * 第七节 生物化学的教学策略 与学习方法 医学基础课程是学习生物化学的重要基础 生物化学为医学后续课程提供了必要的理论知识和技术支撑 * 教师 采用丰富多样、形象直观的教学形式、方法与手段，化繁为简，深入浅出。 * 学生 培养积极主动的良好学习习惯，勤于思考，勤于动口动手，勤于实践锻炼。 学习方法 积极培养学习的兴趣； 记忆与理解相互促进； 注重阅读和练习； 注重学习科学思维的方法和实验技能； 注重与数理化特别是化学知识的联系； 注重与生物学功能的联系。 * 生物化学绪 论*绪论 第一节 生物化学概述 第二节 生物化学的基本内容 第三节 生物化学发展史简介 第四节 我国科学家对现代生物化学发展的贡献 第五节 生物化学与疾病的发生、诊断和治疗 第六节 生物化学与医学实践 第七节 生物化学的教学策略与学习方法 * 器官（肝脏） 消化系统 窦状小管 肝细胞 细胞核 分子（DNA） 一、生物化学的概念用化学的理论和方法研究所有生物体的化学组成、结构、功能和生命过程中物质及能量变化规律的学科。

第一节 生物化学概述 * 动物细胞 粗糙性内质网 植物细胞 核糖体 原生质膜 细胞壁 原核细胞 二、生物化学的研究对象 生物化学以生物（植物、动物、微生物）为研究对象，是现代生物科学的一个重要分支，在医学科学中，以人体为研究对象，称为医学生物化学。 * 三、生物化学的目的和任务 生物化学的研究目的是从分子水平阐明各种生命现象的化学基础，其任务是为诊断、预防和治疗疾病，提高人类健康水平提供理论基础。 * 四、生物化学的学习目标 学习生物化学在于掌握、熟悉和了解人体化学物质组成、新陈代谢的基础理论和基本知识；掌握基本的生物化学实验技能，培养、提高运用生物化学基本理论与知识，分析问题、解决问题的能力。在医学教学环节中，为后续医学基础课程（如病理学、药理学等）和其他临床医学、护理专业课程打下必需的学习基础。 * 五、生物化学的发展趋势 现代生物化学综合应用了物理学、数学、生物学及免疫学等多门学科的理论与方法，涵盖了细胞（亚细胞）生物学、分子生物学、分子遗传学等现代生命科学领域，是一门边缘交叉学科，被誉为未来世纪生命科学领域中的前沿领头学科。 * 第二节 生物化学的基本内容 一、生物体的物质组成、结构、功能及其相互关系 生物体是由哪些物质组成的？它们的结构和性质如何？ * 二、生物体的新陈代谢及其调节 这些物质在体内发生什么变化？其变化过程如何？变化过程中能量是怎样转变的？ * 三、生物遗传信息的贮存、传递、表达和调控 这些物质的结构、代谢和生物功能与复杂的生命现象（如生长、生殖、遗传、运动等）之间有什么关系？ * 第三节 生物化学发展史简介 中国：古代4200年前已开始造酒、酿醋、做豆腐。

18世纪下半叶，居住瑞典的德国药师舍勒(K．Scheele)首次从动植物材料中，分离出乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、尿酸和甘油等。 1785年，法国学者拉瓦锡(A.L．Lavoisier)提出呼吸的本质是有机物在体内的氧化作用。这一发现被视为生物氧化研究的开端。 19世纪中叶，Wohler开创了用人工方法将无机化合物——氰酸铵(NH4CNO)合成高等动物和人体内蛋白质代谢有机化合物——尿素(H2NCONH2),为生物化学发展奠定了基础。 1868年，瑞士Miescher从脓细胞中发现了核酸。 1877年，Hopper-Seyler建立了生理化学学科，首次提出“Biochemie”这个词。 1897年，德国Buchner兄弟证明了无细胞的酵母提取液也能发酵葡萄糖生成乙醇和二氧化碳，成为近代酶学奠基人。 1903年，在有机化学和生理学基础上，从生理学分离出独立的、蓬勃发展的一门新兴学科体系——生物化学。 *生物化学作为一门古老而又年轻的学科，在近年来取得了重大的进展和突破，大体可分为三个阶段。 第一阶段：静态描述生物化学阶段（19世纪末～20世纪30年代 ） 第二阶段：动态代谢生物生化阶段（20世纪30年代～50年代） 第三阶段：分子生物学时期（20世纪50年代以后） * 一、静态描述生物化学阶段（19世纪末～20世纪30年代） 20世纪初期，费歇(E．Fischer)在发现缬氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸之后，又用化学方法合成了18个氨基酸的多肽。

E.菲舍尔首次测定了糖和氨基酸的分子结构，确定糖分子构型，指出肽键是蛋白质的主要化学键。 1926年，J.B.萨姆纳提取制备了脲酶（urease）结晶，首次证明酶是蛋白质。 1929年，美国塞鲁斯·费斯克（Cyrus H.Fiske）、耶拉普拉伽达·苏巴罗夫（Yellapragada Subbarow）和德国的卡尔·罗曼（Karl Lohman）分别发现了腺苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）。 1930年，约翰·诺尔瑟普（John H.Northrop）（1946年诺贝尔奖）连续结晶了多种水解蛋白质的酶，制备了胃蛋白酶、胰蛋白酶结晶，酶结晶获得成功。酶制备为体外酶学研究提供重要手段，结合X线衍射分析及多肽成分分析，确立了酶的化学本质是蛋白质。 1931年，中国生物化学家吴宪等在血液分析方面，创立了血滤液的制备及血糖的测定等方法，并在蛋白质的研究中，首次提出了蛋白质变性的概念。 * 二、动态代谢生物生化阶段（20世纪30年代～50年代） 1932年，汉斯·克雷勃斯（Hans A.Krebs）和库尔特·汉瑟雷特（Kurt Henseleit）发现了尿素循环（urea cycle）。

1937年，汉斯·克雷勃斯又揭示了三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle）（也称克雷勃斯循环）（1953年诺贝尔奖）。 1940年，古斯塔夫·恩伯登（Gustav Embden）和欧托·麦耶霍夫（Otto Meyerhof）（1922年诺贝尔奖）等生物化学家完全阐明了糖酵解（glycolysis），该途径又称恩伯登-麦耶霍夫途径（Embden Meyerhof pathway，EMP）。 1941年，福里兹·李普曼（Fritz Lipmann）（1953年诺贝尔奖）提出了ATP循环学说。 1948年，尤金·肯尼迪（Eugene Kennedy）和阿伯特·菜宁格（Albert Lehninger）证明催化三羧酸循环反应的酶类均布于线粒体内膜，线粒体内膜电子传递体的存在，进行氧化磷酸化反应。 1955年～1965年间，揭示了氨基酸合成蛋白质的过程。 * 三、分子生物学时期（20世纪50年代以后） 1951年，李纳斯·鲍林（Linus Pauling）（1954年诺贝尔奖）和罗伯特·考利（Robert B.Corey）用X线衍射技术发现了蛋白质分子的二级结构形式α螺旋（α-helix）。

1951年，斯坦福·穆尔（Stanford Moore）和威廉·斯忒因（William Stein）发明了蛋白质层析分离技术（1972年诺贝尔奖），为氨基酸自动分析仪发明奠定了基础。 1953年，弗利里德克·桑格（Frederick Sanger）完成了胰岛素序列分析（1958年诺贝尔奖）。 1953年，詹姆斯·沃森（James D.Watson）和克里克（Francis Crick），提出了DNA双螺旋结构模型（double helix model）（1962年诺贝尔奖），为揭示遗传信息传递规律奠定了基础，具有划时代意义，是生物化学发展进入分子生物学时期的最重要标志之一。 1958年，克里克（Crick）提出了生物遗传的“中心法则”揭示了遗传信息的传递规律 1961年，弗朗西斯·亚考伯（Francis Jacob）和雅克·芒诺德（Jacques Monod）（1965诺贝尔奖）阐明了原核生物基因表达的调节机制，提出了大肠杆菌乳糖操纵子模型。 1963年，亚考伯、芒诺德和金-皮埃里·善胥（Jean-Pierre Changeux）提出酶活性的别构调节理论，阐释了基因和机体代谢功能调节机制。

* 1973年，保尔·伯格（Paul Berg）、郝伯·鲍耶（Herbert Boyer）和斯坦利·科汉（Stanley Cohen）首次在体外将重组的DNA分子形成DNA克隆（1980年诺贝尔奖）。 1977年，法国P.Chambon等和美国P.Beget等首次报道真核生物的基因是不连续的，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）共同组成，编码序列被非编码序列割裂开来的DNA序列被称为断裂基因（Spilt Gene）。一种生物所具有的全部遗传信息，即DNA总和，称为一个基因组（genome）。 1981年，T.Cech发现了四膜虫rRNA的自我拼接，打破了一切酶都是蛋白质的传统观念，完善了人们对生物催化剂本质的重新认识。 1985年，凯瑞·穆里斯（Kary Mullis）发明了一种体外扩增DNA技术—聚合酶链式反应（PCR）（1993年诺贝尔奖）；基因转移结合同源重组实现了特异基因敲除（knock-out）、敲入（knock-in）及RNA干扰（RNA interference，RNAi）等技术观察细胞或个体的形态及功能表型改变，促进了对基因表达调控机制的研究，使人们主动改造生物体成为可能，同时相继开发了多种基因工程产品，极大地推动了医药工业和农业等多方面的快速发展。

1992年，发现了蛋白激酶，从而掌握了蛋白磷酸化机制。 1986年3月，美国能源部开始讨论组织和实施人类基因组序列测定计划，1990年被喻为“基因圣战”的人类基因组计划正式启动，由于测序技术的进步，该计划于2000年2月完成。 * 2002~生理学或医学奖 获奖原因：发现器官发育和程序性细胞死亡的基因规律 。 罗伯特·霍维茨（英国），悉尼·布雷内（美国），约翰·苏尔斯顿（英国） * 彼得·阿格雷罗德里克·麦金农 （美国）（美国） 2003~化学奖 获奖原因：细胞膜通道方面做出的开创性贡献 。 * 2004~化学奖 获奖原因：发现了蛋白质降解过程的机理 。阿龙-西查诺瓦阿弗拉姆-赫尔什科 伊尔温-罗斯 （以色列） （以色列） （美国） * J. Robin Warren 和 Barry J. Marshall （澳大利亚） 2005年诺贝尔生理学或医学奖 ——幽门螺杆菌的发现 *安德鲁?菲尔克雷格?梅洛 2006年度诺贝尔生理学或医学奖 他们发现了RNA干扰现象 （美国） （美国） * 马里奥-卡佩奇马丁-埃文斯奥利弗-史密斯 2007年,三位科学家“在涉及胚胎干细胞和哺乳动物DNA重组方面有着一系列突破性发现”，为“基因靶向”技术的发展奠定了基础。

* 马里奥·卡佩基 马丁·埃文斯 奥利弗·史密斯 2008年，诺贝尔医学奖公布 德法科学家“平分”奖金。 成果:楚尔豪森发现人乳头瘤病毒引发子宫颈癌，将获得总共140万奖金中的一半。而两名法国人西诺斯和蒙塔尼耶因发现人类免疫缺陷病毒（HIV）将分享剩下的70万美元。 2008年化学诺贝尔奖得主 * 2009年,美国3名科学家获诺贝尔生理学或医学奖。 成果:发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理 。 2010年? 人类端粒DNA结构 * 2010年诺贝尔医学或生理学奖 1998年7月20日，罗伯特·爱德华兹与两名试管婴儿索菲和杰克·埃梅瑞在伦敦庆祝他们的两岁生日。 2011？？ * 2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国、法国三位科学家因在免疫学方面的发现获奖。其中一半的奖金归于Bruce A. Beutler和Jules A. Hoffmann，获奖理由是“先天免疫激活方面的发现”；另一半奖金归于Ralph M. Steinman，获奖理由是“发现树枝状细胞及其在获得性免疫中的作用”。 * “人类基因组测序和作图”计划1985年，美国科学家率先提出“人类基因组测序和作图”计划（简称HGP）。

国际合作始于1990年。该计划的核心就是测定人类基因组的全部DNA序列，从整体上破译人类遗传信息，以使人类能在分子水平上全面地认识自我。HGP的精神是：全球共有，国际合作。即时公布，免费共享。 * * （1）病毒极易变异 （2）杂交出的新毒株 1、脂质包膜（衣壳） 2、血凝素(简称HA) 3、神经氨酸酶(简称NA) 甲型H1N1流感 * 图 甲型流感病毒的复制 (Murray et al, 2005) * 人类香港型流感（H3N2）病毒+北美猪型流感（H1N1）病毒+禽流感病毒 =1998年在美国发生的3种混合型猪流感病毒； 3种混合型猪流感病毒+北美猪型流感（H1N1）病毒=（在猪体内杂交后得到）北美猪型流感；（H1N2）病毒+北美猪型流感（H1N1）病毒；北美猪型流感（H1N2）病毒+北美猪型流感（H1N1）病毒+欧亚猪型流感（H1N1）病毒 = (在猪体内杂交后得到)2009年4种流感混合的甲型H1N1流感病毒