全球生物制药领域研发态势分析

来源

中国生物工程杂志 2019，39( 5) : 1-10

作者

谢华玲，陈芳，Cynthia Liu，Yingzhu Li，Yi Deng，

韩涛， 余敏，杨艳萍，王学昭，

中国科学院文献情报中心北京，美国化学文摘社哥

摘要

当前，新一轮科技革命和产业变革正处于重要交汇期，知识与创新的世界版图出现新格局，科技创新活动的全球分布及研发模式正在发生新变化。

因此，通过对关键科技领域发展态势的现状及其变化进行客观、科学与系统的研究与剖析，洞悉全球新兴科研领域的整体布局，进而把握世界科技发展趋势，是科研管理决策者、科学研究者长期关注的问题之一。

近20 年来，以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展及在健康领域的应用，催生了一个新兴的生物制药高技术产业。

随着人类基因组计划的完成以及现代生物技术不断取得突破，生物医药产业化进程明显加快并成为制药行业中最受关注的领域。

生物治疗药物因其具备药理活性高、毒副作用小、靶向性强等特点，广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、贫血、发育不良、糖尿病等多种疾病，行业前景广阔。

随着单克隆抗体、新型蛋白药物、治疗性疫苗、基因治疗、免疫细胞治疗和细胞再编程诱导多能干细胞等前沿领域的发展与突破，生物制药行业将进入新一轮快速发展期。

全球各大医药巨头不断加大研发投入力度，纷纷推出新药产品和重磅产品，力争占据关键科技领域的制高点，形成科技、产业和市场的国际竞争优势。

为了把握全球生物制药领域研发的整体布局和发展趋势，中国科学院文献情报中心与美国化学文摘社合作，重点选取抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗4 个细分领域以及生物制药总体领域开展深入分析与研究。

上述研究依托美国化学文摘社过去30 余年的结构化文献信息数据，利用计量分析及文本挖掘等方法，分析了这些领域科研产出的发展趋势、研究主题布局、主题演进方向、物质性能用途分布、物质与疾病关系、国家/地区分布、潜在竞争机构等，深度揭示了其研发的主题布局及研发动向，形成全球生物制药领域的系列趋势报告，可为科学家和科研管理者、企业家、政府科技和产业部门等，提供更加全面、精准的信息支撑和知识服务。

正文

引言

生物制药( 即生物治疗药物) 指运用重组DNA 技术制造或提纯于生物来源的一类用于疾病预防、治疗和诊断的制品，主要包括大分子物质( 如蛋白质和核酸) 、疫苗和经基因工程改造后的细胞，具体包括疫苗、治疗性抗体、重组蛋白( 包括融合蛋白) 、基因治疗药物、细胞治疗药物、抗菌肽、细胞因子、蛋白类激素和酶等。

因其具备药理活性高、毒副作用小、靶向性强等显著优点，在疾病治疗中得到愈来愈多的应用。

近十多年来，生物制药的研发和市场更是取得了迅猛的发展与扩大，美国市场调研机构EvaluatePharma 最新数据显示［1］，高居榜单的前十位全球畅销药中，单克隆抗体及融合蛋白类药物就占据了8 种，其中包括2015 年美国批准的首个PD-1 抗体药物Keytruda。

据该机构的另一份报告预测，2024 年全球生物制药市场规模将达到3 830 亿美元［2］，迅速发展的生物药无疑将成为最具商业前景和投资价值的科技领域，是21 世纪最具希望和发展潜力的新兴高科技药物。

数据与方法

本研究以美国药品研究和制造商协会( PhＲMA) 药物分类体系［3］作为参考，重点选取抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗四类生物治疗药物进行相关分析，并在此基础上形成对生物制药领域发展概况的整体分析，以深入了解全球生物制药及各个子领域的基础研究与产业发展情况。

分析数据来源于美国化学文摘社( CAS) 的文献及物质库数据。

因数据年限跨度较大，为使可视化分析以最佳效果呈现，以五年为一个时间段对数据进行分组，对近30 年( 1988 年～ 2017 年) 来的六个不同时间段内生物制药领域基础研究、专利、产品研发及其后续药物疾病应用等相关信息进行对比研究。

主要研究结果

3.1 各领域数据分布

全球发表生物制药领域相关基础研究论文共计373 923 篇，申请专利共计137 175 项，扩展家族后获得专利465 386 件( 同一件专利按申请号归并去重) 。

生物制药领域总体及抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗等四个子领域的论文与专利数量如表1 所示。

从生物制药各子领域的发文情况看，疫苗领域的论文数量最多，为150897 篇，占比约为40%; 融合蛋白领域的论文数量最少，为12 198 篇，占比约为3%。

从各子领域的专利数量情况看，抗体领域的专利数量最多，融合蛋白领域的专利数量最少，占比分别为54%和8%。

3.2 各领域全球研发态势分析

3. 2. 1 全球研发年度趋势分布

( 1) 论文发展态势。

全球生物制药领域研究论文产出总体呈稳步增长的发展态势。其中，抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗等各子领域的论文数量产出趋势与总体态势基本一致，增长趋势较为平稳。

各子领域中论文数量差距较为明显，其中疫苗领域论文数量最多，其次为抗体、基因治疗及细胞治疗和融合蛋白( 表1，图1) ，但各个时间段内稍有差异。

以2013 年～ 2017 年期间为例，抗体领域论文数量最多，其次疫苗、基因治疗及细胞治疗和融合蛋白，各子领域的论文数量占该时间段内论文总量的比例依次为39．32%、34．72%、34．12%和3．94%。

( 2) 专利发展态势。

全球生物制药领域专利产出同样呈现总体稳步增长的发展态势。其中，抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗等各子领域的专利数量也呈现持续增长的发展态势，抗体领域的专利产出发展相对快速。

在各子领域中，抗体相关的专利数量明显高于基因治疗及细胞治疗、疫苗和融合蛋白( 表1，图2) 。

以2013 ～2017 年期间为例，抗体、疫苗、基因治疗及细胞治疗和融合蛋白等各子领域的专利数量占该时间段内专利总量的比例依次为60．88%、27．94%、26．42%和12．93%。

3. 2.2 全球研发主要国家/地区分布

( 1) 主要国家/地区的分布。

表2 展示了生物制药领域论文主要的产出国为美国、中国( 不含港澳台地区，下同) 、日本、英国、德国、意大利、法国、加拿大、荷兰和韩国，该十国论文数量之和占全球论文总量的77．28%。

其中，美国、中国、日本、英国和德国等五国的论文数量之和占全球论文总量的64．25%。

需要提出的是，这一结果仅采用论文数量，其它因素( 如期刊影响力，影响因子等) 没有在分析中体现。

在专利方面，专利数量排名前十位的国家依次为美国、中国、日本、德国、韩国、英国、法国、瑞士、加拿大和俄罗斯，该十国专利数量之和占全球专利总量的79．44%。

其中，美国、中国、日本、德国和韩国等五国的专利数量占全球专利总量的67．06%。美国是生物制药领域的科研产出大国，其论文数量和专利数量在全球中的占比均超过30%，分别为30．75%和38．50%，明显多于位居之后的中国和日本。

欧盟地区整体实力不容小觑，英国、德国、意大利、法国和荷兰等国家的论文数量之和在全球论文总量中的占比达到19%，这些国家的专利数量之和在全球专利总量中的占比也超过了11%。

( 2) 主要国家/地区的专利申请流向。

图3 展示了美国、中国、日本、德国和韩国等专利数量位居前五位的主要专利技术来源国在生物制药领域的专利申请流向分析。

可见，美国、日本和德国是主要专利技术来源国。

其中，美国最注重其专利技术在日本市场的布局，其次是中国和韩国市场，如美国向日本、中国和韩国分别申请了11 742件、6 355件和4 660 件专利，申请量较高，相对而言，美国向德国的专利申请量较少，只有72 件; 日本、德国和韩国都比较重视其专利技术在美国市场的布局，分别向美国申请了3 874、3 272 和1 214 件专利( 占该国专利总量比分别为15． 7%、13． 8%和12． 4%)

此外，日本向中国、韩国和德国的专利申请量分别为1 122 件、853 件和231 件; 德国向日本、中国和韩国依次申请了1 650 件、913 件和681 件专利。

中国虽然专利申请总量较高，但向美国、日本和韩国仅分别申请630 件、217 件和104 件，仅向德国申请专利1 件。

总体而言，美国、日本和德国比较注重海外市场的开拓，中国的专利以本国保护为主，其专利海外布局仍有待加强。

3. 2.3 全球研发主要机构分布

( 1) 论文主要研究机构分布。

生物制药领域基础研究以高校和科研机构为主( 表3) 。

其中，排行榜的前八位均为美国机构，可见美国在TOP 机构数量及其排位上占有绝对优势，此外，来自中国和日本的机构各1 家。

前三位发文机构依次为美国加州大学、美国国立卫生研究院和美国德克萨斯大学，论文数量分别为5 366 篇、4 500 篇和4 343篇。

相比而言，中国机构的发文量与上述机构还存在一定的差距。

位机构中，来自于美国的机构有4 家; 来自瑞士的机构有2 家，来自英国、法国、中国和德国的机构各有1 家( 表4) 。

前三位申请机构依次为英国葛兰素史克公司、瑞士霍夫曼·罗氏公司和瑞士诺华公司，专利产出量分别为3 509项、2 416 项和1 965 项。

此外，美国默沙东公司、美国辉瑞制药公司、德国拜耳公司等跨国医药巨头均榜上有名。相比而言，中国机构中仅有中国科学院进入TOP 10 行列，以1 017 项专利位居全球第9 位。

3.3 生物制药领域研究主题分布及演化

生物制药领域近30 年( 1988 年～ 2017 年) 研究主题聚类结果如图4 所示。

全球开展生物制药领域相关研究在1988 年～ 1992 年期间已具相当规模，产出成果较多，研究主题以疫苗( 绿色点区域) 、抗体( 红色点区域) 、抗原( 蓝色点区域) 为主，围绕相关主题的研究内容包括肿瘤制剂、单克隆抗体、分子克隆、蛋白质、T 细胞等; 1993 年～1997 年期间，除上述主题及研究内容外，基因治疗等新主题产生( 黄色点区域) ，围绕新主题的研究内容涉及cDNA序列、免疫方法、蛋白质序列、突变、基因图谱等，另一方面，肿瘤坏死因子、白细胞介素、CD4 抗原、CD40 抗原、CD80抗原、T 细胞、B 细胞等研究内容增多，主要围绕单克隆抗体展开( 绿点区域) ; 1998 年～ 2002 年期间，免疫诊断( 紫点区域) 、药物传递系统( 红点区域) 、蛋白质( 红点区域) 等方面研究成为热点。

同时，分子诊断和药物筛选等研究热度增加( 蓝点区域) ; 2003 年～ 2007 年期间的干细胞( 红色点区域) 和免疫治疗( 蓝点区域) 方面得研究有所增加。2008 年～ 2012 年期间的炎症( 黄点区域) 形成了各时间段内的热点主题。

此外，2008 年～ 2012 年期间γ-干扰素和肿瘤坏死因子研究( 绿点区域) 增多，主要围绕疫苗主题展开; 与2008 年～ 2012 年期间相比，2013 年～ 2017 年期间，全球生物制药领域的研究主题变化不大，抗体、疫苗、基因治疗、肿瘤制剂、干细胞、γ-干扰素，肿瘤坏死因子等依然是全球研究热点，热度不减。

可见，近三十年间，抗体和疫苗的研发始终保持强劲势态。随着生物技术的飞速发展和日趋成熟，生物制药领域的研究主题已由聚集于抗体和预防性疫苗的研发在感染及肿瘤疾病的应用逐渐过渡到当今的治疗性抗体、重组蛋白药物、肿瘤疫苗、基因治疗、细胞及干细胞治疗等多方位生物药物的研发和其在更广泛疾病中的应用。

基因治疗在1993 年～ 1997 年吸引了大量研究，之后在经历了一段冷却阶段后，研究热度又逐渐恢复。