景杰生物/报道

近日（7月24日），国家自然科学基金委员会发布“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划2018年度项目指南，申请人及依托单位可按项目指南中所述的要求和注意事项提出申请。

生物大分子的动态修饰是指作为生命体系基本“元件”的生物大分子（蛋白质、核酸、糖脂等）时刻处于修饰位点与种类多变、时空特异和双向可逆的化学修饰之中。生物大分子化学修饰的动态属性在生物体的生理活动和病理变化中通常都发挥着关键作用。

一科学目标

拟充分发挥化学、生命科学和医学的特点以及学科交叉的优势，引领生物大分子动态修饰与化学干预研究，为生物大分子动态修饰的机制研究提供具有化学特征的新工具和新模式，获得针对动态修饰的新药物靶标和相应的干预小分子；加速从基础研究到药物开发的转化，为认识生命体系调控的内在规律、为重大疾病的诊断与防治提供基础性和前瞻性的科学技术储备；促进化学与生命科学和医学研究的衔接和交叉集成，形成新的学科生长点，提升我国生物大分子动态修饰的基础研究和应用性研究的综合实力，及其在国际化学生物学领域和生物医学前沿研究中的地位；同时，造就一支学科深度交叉、具有国际影响力的化学生物学科研队伍。

二核心科学问题

生物大分子动态修饰研究的最基本问题是发现和阐明生物大分子化学修饰的动态特性，揭示其生物学效应和调控机制，并实现对生物大分子动态修饰的靶向化学干预。本计划旨在以化学生物学研究模式为指导，发展生物大分子动态修饰的特异标记和检测工具，解析生物大分子动态修饰的功能和调控机制，为药物研发提供潜在干预小分子和新靶标。本计划将组织包括化学、生命科学、医学、数理科学、信息科学等多学科的科学家共同开展研究。拟解决的核心科学问题如下：

（一）生物大分子化学修饰的动态特性：生物大分子化学修饰的化学特征与动态过程；

（二）生物大分子动态修饰的调控机制: 动态修饰的生物学效应和调控规律；

（三）生物大分子动态修饰的化学干预：基于动态修饰的新药靶和靶向干预策略。

三2018年度重点资助研究方向

2018年拟围绕上述核心科学问题开展如下研究工作：

（一）生物大分子动态修饰的化学标记与检测技术。

生物大分子动态修饰的化学标记与检测技术是开展生物大分子动态修饰研究的基础。通过修饰生物大分子的体外样品制备与化学标记、生物大分子修饰时空探测和高分辨成像技术的发展，实现对生物大分子动态修饰的高效、特异和时空动态检测，为从分子、细胞和个体等多个层次揭示生物大分子动态修饰的特征和调控机制奠定基础。研究重点如下：

1.发展生物大分子动态修饰的精准标记、检测和鉴定的新技术、新方法；

2.发展探测和鉴定动态化学修饰属性、揭示生物大分子动态修饰与生物功能关系的物理及化学方法；

3.发展金属蛋白动态化学修饰及其功能调控的新策略、新工具。

（二）生物大分子动态修饰的调控机制与功能解析。

生物大分子动态修饰的调控机制与功能解析是开展生物大分子动态修饰研究的核心内容。借助化学生物学创新方法、技术和工具，应用结构解析、深度测序和高分辨成像等技术，结合现代分子细胞生物学和生物信息学等手段，揭示生物大分子动态修饰的调控机制，并阐明其在生理活动和病理变化过程中的重要作用，为基于生物大分子动态修饰的化学干预奠定基础。研究重点如下：

1.利用生物大分子特异标记、富集与检测等化学新技术手段，解析生物大分子动态修饰的调控机制；

2.结合基因组编辑（CRISPR）、表观测序等生物学新技术手段，揭示动态化学修饰调控生物大分子功能的规律；

3.研究生物大分子化学修饰在生理过程和病理变化中的调控机制，重点关注其在新近发现的生物学过程（如生物大分子相变、应激颗粒形成等）中的功能和机制。

（三）生物大分子动态修饰的化学干预及其应用。

利用活性化合物高通量/高内涵筛选、计算模拟、探针（药物）分子设计等化学生物学技术，发展高选择性、高特异性、高生物相容性的小分子化学工具，揭示生命体内不同层次生物大分子动态修饰的调控机制，建立生物大分子动态修饰与分子靶向药物发现之间的桥梁，实现以新靶标确证和原创候选药物发现为目标的源头创新。研究重点如下：

1.发展和建立调控生物大分子动态修饰的小分子新工具、新策略，重点关注DNA编码分子库（DNA-encoded library）、靶向蛋白降解技术（PROTAC）等新技术体系的构建和应用；

2.发现与确证可供干预的生物大分子动态修饰新靶标；

3.从分子、细胞、组织和个体等多个层次开展对生物大分子动态修饰识别及功能发挥的化学干预研究，发现相应的先导化合物。

四项目遴选的基本原则

本重大研究计划以学科交叉研究为基本特征，旨在将相关研究项目联系起来，成为一个综合“项目群”。申请书应论述与项目指南最接近的科学问题，同时要体现学科交叉研究的特征以及对解决核心科学问题和实现项目总体目标的贡献。

对于有比较好的创新性研究思路或比较好的苗头但尚需一段时间探索研究的申请项目，将以培育项目方式予以资助；对于有较好研究基础和积累，且有明确的重要科学问题需要进一步深入系统研究同时体现学科交叉特征的申请项目，将以重点支持项目的方式予以资助，其项目申请书中必须体现化学等相关学科与生物学研究队伍的交叉。

五2018年度资助计划

2018年度拟资助培育项目30-35项，直接费用资助强度为60-75万元/项，资助期限为3年，申请书中研究期限应填写“2019年1月1日-2021年12月31日”；拟资助重点支持项目3-6项，直接费用资助强度为250-350万元/项，资助期限为4年，申请书中研究期限应填写“2019年1月1日-2022年12月31日”。