始于19世纪初的手术治疗，经过不断发展，实现了“无进展生存”一小部分患者的目标；

始于19世纪末的放射治疗，发展到上世纪50年代，单独或联合的作用使得约1/3患者无进展生存；

始于20世纪初的化疗，又进一步提高了肿瘤的治疗效果。

三种传统治疗方法走向极致，但远未达到人们期望的治疗目标。

肿瘤的免疫治疗虽发展晚，但进展快、前景好，并有望最终成为无进展生存肿瘤的重要武器。回望肿瘤免疫治疗100余年发展简史，虽历尽曲折坎坷，一度徘徊不前，但近二三十年肿瘤免疫治疗所取得一系列瞩目成就预示着充满希望的未来。

一、历史起点

在19世纪末期，在美国纽约有一名叫柯里（coley）的外科医生在临床工作中发现一件有意思的事：有个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11公分大小，像葡萄串样的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是伤口随后发生了严重的丹毒感染（链球菌引起），伴随反复出现高热。此时，医生束手无策，患者非常绝望。但惊奇的事随后发生了，随着一次次高热，肉瘤竟然奇迹般的缩小，直到消退，四个半月后患者痊愈出院。为什么患上丹毒却无进展生存了肉瘤呢？后来，科学家们发现原来是细菌感染刺激了机体的免疫系统，增强的免疫力而杀灭了肿瘤。这种被称为“柯里毒素”的疗法产生了一定的疗效。虽然因受制于毒副反应、疗效等原因没能发展到今天，但此后便翻开了肿瘤免疫治疗新篇章。

William Coley

二、理论发展

遗憾的是，随后半个世纪里，既缺乏进一步疗效，又无理论支持的肿瘤免疫领域，一直处于缓慢发展阶段，甚至引起人们对肿瘤免疫及其治疗的怀疑。

直到20世纪60年代，Burnet等人提出“肿瘤免疫监视学说”并随后被实验证实，该理论认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非己”而清除, 这就表明了肿瘤免疫治疗的合理性。简单而形象比喻：我们的身体如同一个国家，免疫系统就像是守护这个国家的军队、警察，外界的细菌、病毒等如同外敌，时常可能入侵，机体内部的细胞可突变成肿瘤，如同人民群众产生极少数的破坏者，而正因为完备的防御系统存在，对外可御敌，对内可维稳。在对内时，免疫系统能识别“自己”和“异己”完成精确杀伤，这同引如放化疗这种外部力量有本质区别。

三、疗效彰显

在1984年肿瘤生物治疗（免疫治疗）被确定为继手术、放疗、化疗后第四大治疗手段后，经过约30年的发展过程中，其地位日益突出，作用愈受重视。各式各样的免疫治疗方法，归根结底都着手于“促进免疫正调控，抑制免疫负调控”两方面，这与传统医学的“补阳抑阴”“扶正祛邪”思想有异曲同工之处。

20世界60年代，科学家明确了细胞免疫，而不是体液免疫，在抗肿瘤中发挥最主要作用。

20世纪80年代，罗森伯格（Rosenberg）用淋巴因子活化的杀伤细胞/白介素-2（LAK/IL-2）治疗晚期肿瘤获得成功，开创了细胞因子和细胞过继免疫治疗的先河。

1992年，对T细胞功能有重要作用的细胞因子白介素-2（IL-2）被批准用于转移性肾癌的治疗，虽有又批准使用于转移性黑色素瘤。

1997年世界上第一个治疗肿瘤的单克隆抗体-利妥昔单抗，被美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，随后越来越多的单克隆抗体药物走向临床。

2008年世界上第一个肿瘤治疗性疫苗Oncophage在俄国获批准，用于治疗肾癌。

2010年，美国FDA批准了树突状细胞疫苗sipuleucel-T用于治疗前列腺癌，它能够刺激机体产生针对肿瘤的特异免疫。

2011年，美国FDA又批准了免疫调节剂ipilimumab用于黑色素瘤的治疗，它能够抑制T细胞的免疫负调控。

近几年来，以免疫调节点阻断剂为代表的药物（如抗CTLA-4单克隆抗体、阻断PD-1/PD-L1的单克隆抗体）已经陆续在多种肿瘤中效果明显，已经被批准临床应用。过继细胞免疫治疗，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和基因修饰的T细胞（如CART），在黑色素瘤和白血病患者中疗效显著，有望日后正式走向临床。

四、地位日渐彰显

2011年的诺贝尔生理或医学奖共同授予了三位在免疫学领域的科学家，分别表彰布鲁斯·博伊特勒(Bruce Beutler）和朱尔斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）在“先天免疫激活方面的发现”，和拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）在“树枝状细胞及其在获得性免疫中作用的发现”，他们的研究为更深入探寻肿瘤与免疫系统相互作用奠定了基础，对癌症的免疫治疗的发展具有重要的意义。

2011年，世界的期刊《自然》发表一篇署名为“免疫治疗的时代已经到来”。

2012年，与《自然》同样而著名的《科学》杂志展望来年科学进展，认为将有6大科学领域最值得关注，其中就包括癌症免疫治疗。

2013年末，《科学》在评选整个自然科学领域的十大突破时，癌症的免疫治疗位列榜首。

2014年，FDA批准了PD-1抗体Keytruda （Pembrolizumab）和Opdivo（Nivolumab）上市，肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

2015年，美国前总统卡特宣布其肿瘤被PD-1抗体Keytruda无进展生存。

2016年，FDA批准了PD-L1单抗Tecentriq (atezolizumab)上市，用于治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

2017年，FDA批准了CAR-T细胞治疗Kymriah和Yescarta上市，分别用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）（25岁以下患者）和治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

人类正式进入细胞治疗的新时代。

肿瘤免疫治疗历史大事件

2018年，免疫检查点抑制剂即将在国内上市，中国患者将有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，新的一年我们将迎来更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应症将获批用于临床实践。