编译丨雪月

过去 50 年见证了对致癌机制的理解取得了非凡的进展，这些机制被综合为癌症的标志。尽管有这个逻辑框架，我们对机体全身性表现的分子基础和癌症相关死亡的根本原因的理解仍然不完整。展望未来，阐明肿瘤如何与远处器官相互作用以及多方面的环境和生理参数如何影响肿瘤及其宿主，对于预防和更有效地治疗人类癌症的进展至关重要。

近日，来自英国Francis Crick 研究所的Charles Swanton在Cell上发表观点性文章Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease。作者讨论了癌症作为一种全身性疾病的复杂性，包括肿瘤的发生和发展、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤 - 相关的血栓形成和微生物组。作者认为纳入人类遗传变异的模型系统对于破译这些现象的机制基础并阐明基因与环境的相互作用至关重要，从而提供分子肿瘤学的综合理解，预防癌症并改善患者的生活质量和癌症结果。

前言

回顾 50 年前，当《Cell》作为新期刊推出时，癌症研究的格局发生了巨大变化。在此期间，利用简单的模型系统的还原论细胞生物学已成为科学发现的支柱，对细胞周期、细胞凋亡、细胞运动、侵袭和免疫失调的调节产生了不同的见解，从而在诊断方面取得了重大进展和癌症治疗；5 年生存率已从 1950 年代的 35% 增加到 2017 年的 69.7%（SEER 癌症统计回顾 1975-2018）。尽管取得了这些进展，癌症仍然是全世界死亡的主要原因。

我们正处于关于癌症生物学和遗传学的知识正在爆炸式增长的时期，超过 1000 个基因已被识别出在肿瘤中发生改变，要么是通过反复发生的突变在遗传上发生改变，要么是在表观遗传上发生改变，导致它们的基因发生变化。

这一里程碑促进了对突变癌细胞的分子信号、细胞构成和异质群体动态的更加精确的描述，以及与肿瘤进展和转移扩散机制相一致的机制。这些研究往往集中于癌细胞本身及其局部微环境，使得新一代机制引导的治疗药物和治疗方案成为可能，对一些患者受益。但是这些创新的新治疗策略很少对广谱肿瘤患者有益，并且由于肿瘤产生耐药性的途径有很多，能够显着延长总体生存期的策略就更少了。未来研究需要阐明肿瘤如何与远端器官互动，以及多方面的环境和生理参数如何影响肿瘤及其宿主。作者从以下几个方面总结了肿瘤作为系统性疾病的相关研究。

1. 多步骤肿瘤发生：讨论了癌症发展的复杂途径，强调环境因素、炎症和遗传突变在推动癌症进展中的作用。

2. 肿瘤微环境：深入探讨了TME内的动态，突出了癌细胞如何与周围的细胞和结构（包括免疫细胞）相互作用，以促进肿瘤生长和逃避治疗干预。

3. 系统性影响：探讨了癌症如何受到系统性因素（如衰老、代谢和昼夜节律）的影响，并如何影响这些系统性因素。讨论了这些系统性因素如何促进癌症的发展和进展，以及如何可能被用于治疗。

4. 神经-癌症交流：强调了神经系统与癌症之间相互作用的新兴研究，表明这些联系如何影响肿瘤生长和患者体验（如疼痛）。

5. 癌症作为一种系统性疾病：强调癌症作为系统性疾病的概念，探讨了肿瘤如何与远处器官相互作用，影响系统性代谢，并影响身体的整体生理状态。

宏观免疫环境

肿瘤引起的免疫系统扰动的影响超出了局部肿瘤免疫环境，涉及肿瘤发生过程中全身免疫的显着改变。在整个肿瘤进展过程中，癌细胞、免疫细胞和非免疫基质细胞产生的旁分泌分子并释放到心血管系统中，其作用超出了局部肿瘤微环境。已经确定了在癌症进展过程中导致免疫调节分子释放的几种机制。首先，肿瘤本身可以以自分泌的方式作用于邻近的肿瘤和非肿瘤细胞，导致免疫和非免疫细胞的激活，并释放额外的分子，添加到 肿瘤微环境的分泌物中。其次，化疗药物可能会加剧恶性和非恶性细胞中通常活跃的细胞衰老程序，从而导致分泌表型，其特征是大量产生促炎细胞因子，例如IL-6和 IL-8。第三，遗传不稳定的肿瘤细胞激活DNA损伤传感器，产生1型干扰素或激活炎症小体和IL-1b，这些传感器可以对基质细胞和骨髓祖细胞产生外周作用。第四，受患者饮食和环境影响的微生物元素可导致表达模式识别受体的细胞激活，并释放炎症分子，如 IL-6、IL-1b 和肿瘤细胞因子。

由遗传不稳定的肿瘤细胞或周围基质细胞和免疫细胞产生的应激诱导代谢物也可以主动释放到循环系统中。这些系统信号在肿瘤发展过程中被造血祖细胞感知，导致骨髓生成失调和异常骨髓细胞扩张，从而抑制局部和全身抗肿瘤免疫，并形成促肿瘤性功能。

将发现转化：下一代临床试验

许多基础科学发现告诉我们肿瘤发生的早期步骤。因此，有机会开发用于早期癌症和预防的药物临床试验。两种不同类型的术前试验，代表了最具吸引力的药物开发和临床转化设计。首先，新辅助临床试验评估手术前几个月施用的药物的疗效。这些试验还可以研究耐药机制。其次，机会之窗试验的目的不是评估药物疗效，而是特别适合探索新药的作用机制和药效学，开始于治疗前的短期（通常是几天）。

此外，在预防环境中，研究可分为一级、二级和三级。一级：预防研究描述了在高危人群中使用药物预防癌症。为了开展此类研究，需要对高危患者群体的临床、基因组、人口统计和环境因素进行精确定义。这种能力可以通过结合流行病学和临床前研究，以及提高临床数据收集能力来实现，包括数字人工智能促进的肿瘤病理学。而且捕获与癌症发展受损相关的新生物学终点作为早期指标是必要的。二级：预防研究描述了对已知患有癌前疾病（例如巴雷特食管）的患者的干预措施。需要对临床前中针对多种癌症适应症的药物进行前瞻性随机评估。三级：预防研究涉及降低局部或其他器官部位癌症复发风险的方法。在这一类别中，循环肿瘤 DNA 作为一种无创检测微小残留的工具将发挥越来越大的作用，作为生物标志物和治疗效果的早期终点，因为该技术能够检测和确定治疗效果， 而临床影像无法识别微转移。

结语

由于癌症是一种由生物机制驱动的疾病，因此除了现有基于起源器官的分类系统外，还需要建立基于疾病生物学的新分类系统。多组学分类可以通过与器官无关的临床试验极大地加速针对生物途径的药物的开发。本综述的前几节已经表明，癌症是一种由多种相互关联的生物机制驱动的复杂疾病。因此，这些复杂性应该被整合到概括每个癌症患者完整生物学特征中。研究正在开发测试针对这些多重、全面的癌症特征的临床试验，尽管目前在更多患者中验证多重分析的各个组成部分的效用是一个挑战。此外，癌症治疗的未来是组合多靶点疗法，采用独特类别的癌症药物来破坏肿瘤驱动机制以及全身表现。因此，随着对驱动癌症复杂性及其致病作用的分子和细胞机制的认识不断进步，这些和其他创新的治疗试验结合将有助于将结果转化。

这篇文章强调了癌症不仅仅是一种局部疾病，而是一种与身体的各种生理系统和外部环境相互作用的系统性疾病，主张采取全面的癌症研究和治疗方法，考虑癌症与身体生理和外部环境交织在一起的众多方式。

原文链接：

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）