通讯作者单位：慕尼黑工业大学

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迄今为止，最大的2型糖尿病全基因组关联研究，包括几个祖先群体，导致确定了八个遗传风险变异集群。这些簇捕获了导致该疾病的不同生物学途径，并且一些簇与血管并发症有关。

根据国际糖尿病联合会的数据，2型糖尿病（T2D）影响着全球超过5亿人（见 go.nature.com/49oyfo）。T2D 是由胰岛素的产生或反应受损而发展而来的，胰岛素是调节血糖浓度的激素。由此产生的高血糖（高血糖水平）可导致血管并发症，造成巨大的公共卫生负担，并具有很高的发病率和死亡率。导致T2D发展和进展的生物过程是异质的。管理策略涉及基于治疗算法的试错方法，这些算法不考虑个性化的疾病途径。因此，迫切需要详细了解导致 T2D 的生物学机制，并更好地掌握进展为并发症的风险。

一项全基因组关联研究 （GWAS） 比较了健康个体和患有疾病的人之间遗传变异（可以增加患疾病可能性的 DNA 变化）的频率，以阐明其遗传结构。有关遗传风险变异的信息可以组合起来产生预测性多基因评分，即每个变异的小效应的汇总。通过仅选择与特定生物过程相关的变异簇，可以产生分区的（过程特异性）多基因评分，该评分针对疾病和并发症的不同机制驱动因素。对 T2D 病理生理过程的更好理解可能为遗传知情护理提供一条途径。

这项工作是T2D全球基因组学计划的第一个成果，该计划汇集了T2D遗传学领域的主要研究小组。到目前为止，作者对 T2D 进行了最大规模的 GWAS 荟萃分析，涉及 2,535,601 人（39.7% 为非欧洲血统），其中 428,452 人患有 T2D。作者评估了遗传风险变异与已知T2D相关特征（例如，体重指数以及葡萄糖和胰岛素的测量）的关联，以确定与不同心脏代谢特征相关的变异簇，这些变异代表了不同的疾病生物学途径。作者使用来自T2D相关细胞和组织（如产生胰岛素的胰腺β细胞）的单细胞功能基因组学数据来了解变异簇导致疾病的生物学过程。最后，作者使用这些聚类来构建分区的多基因评分，作者在另外 279,552 名具有不同血统的个体（包括 30,288 名 T2D 患者）中测试了这些评分与血管 T2D 并发症的关联。

作者确定了 1,289 个独立的遗传风险变异，映射到 611 个基因组区域 （位点）。在这些基因座中，有 145 个以前从未与 T2D 相关。作者定义了八个与不同心脏代谢特征特征相关的非重叠机制变异簇，它们共同突出了驱动疾病病理生理学的不同过程，包括β细胞功能障碍和肥胖。簇特异性分区多基因评分与不同血统群体的冠状动脉疾病、外周动脉疾病和终末期糖尿病肾病相关（图 1），突出了肥胖相关过程在这些血管结局发展中的重要性。

作者的研究结果证明了将多祖先GWAS与T2D相关组织中的多组学资源相结合的价值，以提高对疾病异质性的理解和血管并发症的预测。尽管作者的研究汇集了来自几个祖先群体的数据，但作者的GWAS仍然偏向于欧洲血统的个体，并没有完全捕捉到全球遗传多样性，特别是非洲、南美洲和中美洲、中东和大洋洲代表性不足的人群的遗传多样性。因此，作者的研究结果强调了在代表性不足的群体中增加遗传信息收集的必要性，以便为所有人提供公平的临床转化机会。

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