TIL细胞疗法是指从患者自身的肿瘤组织中采集并分离出具有特异性识别肿瘤细胞抗原能力的T淋巴细胞，在体外通过白介素-2(IL-2)快速活化和扩增后再回输到患者体内, 最终实现对肿瘤的裂解和杀伤效果的一种细胞疗法。

TILs主要包括T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突细胞等，在TILs亚群中，起到正向调节免疫应答的免疫细胞包括CD4+Th1细胞、CD8+细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞M1型和树突细胞DC1型等，可发挥很好的抗肿瘤细胞免疫应答。

另外，因TILs来自肿瘤组织，具有很强的肿瘤归巢特性，对肿瘤细胞具有良好的靶向作用，与其它免疫疗法（例如CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势，是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。

肿瘤组织中的TIL细胞（橙黄色）

01 细胞疗法的先驱——TIL疗法治疗实体瘤疗效显著

早在1982年，免疫学先驱Steven Rosenberg教授首次报导从多个小鼠肿瘤模型中分离出TIL[3]；1985年，他又在《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了IL-2治疗转移性癌症的成果[4]。此时，人们已认识到IL-2可促进T细胞的增殖和功能，从肿瘤组织分离出TIL细胞，在体外经IL-2扩增后再输回患者体内进行肿瘤治疗成为可能。

1988年，NEJM发表了TIL疗法的最早临床数据，同样来自于Rosenberg团队。15例未接受过IL-2治疗的转移性黑色素瘤患者，经TIL治疗后达到了60%的客观缓解率(ORR)[5]。TIL疗法首次证实在实体瘤中具有疗效。随后，Rosenberg实验室的Patrick Hwu改进了TIL治疗方案，在接受TIL回输前，先使用化疗药物(环磷酰胺和氟达拉滨)清除患者体内的淋巴细胞，这一预处理方案显著延长了TIL疗法的维持时间，增强了抗肿瘤效果，并成为此后细胞疗法的标准操作。

2011年，Rosenberg确认了自体TIL细胞疗法可以在转移性黑色素瘤患者中介导持久的完全反应[6]。招募的93例患者中，20例患者肿瘤完全消退，达到完全缓解(CR)，全部患者的3年和5年生存率分别为36%和29%，20例CR患者的3年和5年生存率分别为100%和93%。TIL疗法在晚期黑色素瘤中的数据在当时引起了极大的关注，实际上TIL疗法在多种癌症中均显示出良好的疗效。

TIL疗法在多种实体瘤中展现疗效

据吉涛生物创始人刘天津介绍，TIL疗法已在治疗宫颈癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胆管细胞癌、卵巢癌、胰腺癌等临床试验中取得令人可喜的疗效数据。TIL疗法是一个适应症覆盖面非常广的疗法，对于多种类型的实体肿瘤都能产生不错疗效。而吉涛生物新型的DC-TIL疗法将突破传统制备上的细胞数量,利用新型诱导技术和激活方式让战斗的细胞数值达到2400亿单位量。

02 TIL疗法治疗实体瘤——优势与挑战并存

传统TIL疗法流程

TIL疗法在实体瘤中取得的疗效基于其具有独特的优势：

03 技术创新对突破TIL疗法 技术壁垒极为重要

目前，TIL疗法已形成了一个标准治疗流程，其中注入的DC细胞-树突状细胞是近年来吉涛生物新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已经越来越受到肿瘤专家的关注和认可。它主要是通过在体外短时间内诱导培养出大量的带有肿瘤抗原的树突状细胞，精确“瞄准”并杀伤癌细胞。不仅如此，它还能在患者体内诱发免疫记忆，使患者获得长期的抗癌效应。通过DC细胞和TIL细胞的双重结合,共培养时自体的DC细胞通过MHC分子递呈肿瘤抗原给TIL细胞,将会规模化扩增新生抗原TIL细胞(GT-001),简而言之即特异性杀伤肿瘤的有效细胞增多,更加精准化攻击。

新型研发技术DC-TIL主要包括以下几个步骤：

“我们的TIL细胞具有更高的肿瘤特异性”，据刘博介绍，当TIL细胞遇到肿瘤细胞刺激后，能更好的与肿瘤细胞反应，实现在体内的二次、三次扩增，并能够实现在患者体内不用额外输注就能很好的进行扩增。

目前，全球已上市多款细胞治疗产品，从销售情况来看并没有达到理想的预期。影响细胞疗法应用的主要因素有三个方面：一是疗效本身的不确定性，主要是能否治愈以及复发的挑战；二是价格因素，已上市细胞疗法都是定制化产品，高昂的生产成本导致药品售价过高；三是患者数量不确定，各种因素会影响到最终适合接受细胞疗法的人群数量。

事物的发展规律都是遵循前进性和曲折性必存。当Juno的JCAR015最早拿到FDA突破性疗法资格认定的时候，市场一致认为它会是第一个上市产品，但谁曾想CD28的强应答反而是成功路上的一个障碍。即便处于资本寒冬，只要脚踏实地坚持做自己认为对的事，稳扎稳打，市场会自动进行筛选。当一些追求热点，技术不太扎实的团队被排除在市场之外，留下具有更好技术含量、具有创新力和执行力的团队，对于整个行业的健康发展总体是有利的。在历史的洪流面前，任何可能都是存在的，毕竟在CAR-T细胞疗法领域我们国人已经为全球患者做出了创新药，相信在TIL疗法领域也一定会有收获！

参考文献：

[1]Chen X, Li P, Tian B and Kang X (2022) Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front. Immunol. 13:1079181.

[2]Hernández-López A, Téllez-González MA, Mondragón-Terán P, Meneses-Acosta A. Chimeric Antigen Receptor-T Cells: A Pharmaceutical Scope. Front Pharmacol. 2021 Aug 20;12:720692.

[3]berlein TJ, Rosenstein M, Rosenberg SA. Regression of a disseminatedsyngeneic solid tumor by systemic transfer of lymphoid cells expanded ininterleukin 2. J Exp Med. 1982;156(2):385–97

[4]Rosenberg SA, et al. 1985.Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activatedkiller cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer.N Engl J Med 313(23):1485–1492.