2021年3月10日，北京大学基础医学院、北大-清华生命科学联合中心徐成冉课题组在Cell Research在线发表了题为“Sequential progenitor states mark the generation of pancreatic endocrine lineages in mice and humans”的研究论文（）。该研究确立了小鼠和人类胚胎胰腺内分泌谱系发育的新模型，同时也揭示了种属间谱系发育过程中基因调控网络的差异。

胰岛内分泌细胞调控体内血糖稳态，其功能紊乱会导致糖尿病的发生。遗传学研究表明，哺乳动物发育过程中，胰岛内分泌细胞（α，β，δ，ε和PP细胞）起源于表达Ngn3基因的内分泌前体细胞（Endocrine Progenitor，EP）（图1）。除此之外，人们对于胰岛细胞谱系生成的具体路径和调控逻辑知之甚少，这限制了对胰岛细胞分化机理的深入研究，也限制了体外由胚胎干细胞向胰岛组织定向分化的应用研究。

图1. 胰腺内分泌谱系发生的旧模型和新模型

传统的遗传追踪方法虽然能够揭示细胞间的相互关联，但却无法确定发育过程中实际的分化模式和路径。而近些年兴起的单细胞组学技术，在一定程度上能够描绘出更加细致的谱系分化路径，但由于该方法的噪音，对鉴定低丰度的细胞类型、转录组表达差异小的细胞类型、以及细胞分化方向等方面能力有限，影响了我们对细胞分化过程的正确认识。徐成冉课题组结合了遗传追踪和单细胞追踪方法的优点，构建了多种基因工程小鼠对低丰度的细胞类群进行富集，并对细胞的分化过程进行逐级追踪和单细胞解析，结合多种算法分析和生物学验证，最终揭示出胰腺内分泌谱系发生的复杂路径。

该研究发现，EP细胞在发育过程中经历了不同的细胞状态，这些状态提供了胰岛内分泌细胞分化的系列时间窗口，顺序性的产生特定内分泌细胞谱系（图1）。ε细胞被认为是内分泌细胞的一种类型，但该研究发现ε是作为α和PP细胞的祖细胞而在发育过程中短暂存在；同时该研究还揭示了另一种类型的α/PP细胞的祖细胞，这说明α和PP细胞是由两个独立的路径发育而来。同时，该研究还揭示了发育早期和后期不同的β细胞发育路径。通过对人类胚胎胰腺进行类似的解析，发现人和小鼠谱系形成的路径是相对保守的，但细胞组成比例和与谱系分化相关的基因调控网络存在种属间差异。

此研究不仅为研究胰腺内分泌谱系发生的分子机理奠定了基础，也为指导体外胰岛细胞再生提供了新的思路。Cell Research为此工作配发了亮点点评（）。北京大学基础医学院、北大-清华生命科学联合中心徐成冉研究员为本文通讯作者，北京大学前沿交叉学院研究生（现为北京大学生命科学学院博士后）于欣欣、北京大学基础医学院博士后邱伟林、前沿交叉科学研究院博士生杨柳，以及北京市海淀区妇幼保健院王艳春医生为第一作者。徐成冉课题组博士生何茂扬，王丹、张雨和博士后李林宸，北京市海淀区妇幼保健院张静和王艺等人对本论文工作做出了重要贡献。该论文涉及到的研究工作得到了北京大学基础医学院、北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委和科技部的资助。

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（基础医学院）