1963年，Gerald Edelman与Rodney Porter提出了较为成熟的抗体分子模型，往后的六十年抗体药物不断革新迭代，造就出如今单抗、双抗、多抗、ADC争相辉映的生物医药领域盛景。

1973年，Ralph Steinman发现了树突细胞，揭示出免疫系统抑制肿瘤的机理开启了肿瘤免疫治疗的时代。五十年的探索让CAR-T、TCR-T、CAR-NK等免疫疗法带来了肿瘤生物治疗的新世纪......

除此之外的，溶瘤病毒、诱导分化干细胞、基因编辑，太多的案例论证了一个基本原理即积跬步以致千里，积小流方成江海。我们仅一夜之间知道到了一种创新性的技术，而这项技术绝非一夜之间诞生出来的。免疫疗法如此，基因编辑如此，mRNA技术亦是如此。

2021年是从mRNA被发现到技术发展的第七个十年，一场疫情激起了mRNA技术的勃发，也是从这一年起，各路资本下场，各项临床研究铺开，mRNA技术站在世界舞台中央。据弗若斯特沙利文统计，截至2022年3月，全球进入临床的mRNA管线已达56个，数倍于此的项目也正接踵而至；仅国内，这两年内至少已有近30家大、中型企业开始布局mRNA疗法。

从资本的角度来看，2022年是医疗投资趋于保守的一年，资本市场慢慢出现了向头部企业进行价值分化的趋势：“投赛道”的模式渐渐转为“投企业”的模式，mRNA领域亦是如此。而一家能够协助突破技术重难点、缩短生产周期、实现大批量生产的CDMO企业对于药企来说是极佳的生态伙伴。

近期，我们连线了国内聚焦于基因治疗与核酸治疗领域的新锐CDMO企业——楷拓生物，并邀请到楷拓生物mRNA分析开发执行总监张伟成博士做客访谈栏目。

实际上，在mRNA这一新的领域，临床级别的工艺开发和生产制造具有很高的行业门槛和专利壁垒。而楷拓生物不光具备高质量规模化质粒工艺开发与生产平台，还同时兼具mRNA合成工艺开发与生产、核酸递送工艺开发与生产、核酸分析方法与质量研究等多个技术服务平台，这在国内十分少见。

2021年6月，楷拓生物在苏州BioBAY 成立，迅速获得两轮数千万美元级别的融资。到目前为止，楷拓生物已经在苏州、武汉建成了两大生产基地及研发中心，可以灵活布局mRNA/LNP GMP产线，并适用于从药物的早期开发到临床Ⅰ-Ⅲ期至商业化的不同项目需求。

张伟成博士谈道，除了一流的工艺设备，楷拓生物在人才组建、项目管理上都有着自己的立身之道。楷拓生物mRNA和LNP工艺平台的团队成员不乏来自于海外的高精尖技术人才，核心团队成员不仅有着多年mRNA和LNP的产业经验和学术背景，还掌握多套国际领先的上下游工艺及专有工艺检测方法。据了解，楷拓生物的技术团队在mRNA疫苗和药物R&D及CMC方面有多年的扎根积累，团队累计项目经验超过30+管线，20+IND临床和COVID商业化疫苗并且具有海外申报mRNA产品的经验。

值得一提的是，张伟成博士也正是这批“高精尖”团队中的一员。

01

师承，用专业严谨去做科学

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2009年初，张伟成博士进入美国双院院士塞缪尔·盖尔曼的实验室开始学生时代的科研工作。

2011 年张伟成博士以化学专业荣誉毕业生身份获得威斯康星大学麦迪逊分校学士学位，并获得科研奖学金，美国化学学会杰出有机化学奖，国际学生学术成就奖等奖项。

2012年张伟成博士师从诺贝尔生理学医学奖得主杰克·威廉·绍斯塔克进入哈佛大学的化学与化学生物学院进行博士学位进修。

“我是2008年的时候赴美留学，2012年的时候进入了哈佛。之后接触到了我的导师杰克·威廉·绍斯塔克，可以说我是被他的‘人格魅力’所吸引住了(笑)，之后进入了他的实验室，这是我一生中很珍惜的宝贵时光。”在采访中，张伟成博士和我们聊起了海外的那段科研生涯：自由的学术氛围、宽裕的实验条件、大胆的创新理念……昔日的光景一幕幕映现在采访间。

杰克·威廉·绍斯塔克是2009年诺贝尔生理学或医学奖的得主，在全球生物学界、医学界赫赫有名。他凭借“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”这一成果，揭开了人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘。在此之后，杰克·威廉·绍斯塔克一直深耕于核酸领域，是分离出了核酸适配体的第一人并一直致力于核酸酶的研究，现任职为哈佛大学医学院和马萨诸塞综合医院遗传学的教授，同时也是Moderna科学顾问委员会的现任主席。

“导师非常愿意和我们进行学术上的探讨，并且会全面地支持我们。即便是一些奇思妙想，他都会鼓励我们用严谨科学的态度去收集信息、做出设想和解决问题，我也是在这里锻炼出了上下求索的意识和能力。”

▲楷拓生物 张伟成博士

博士学位进修期间，除了原有的全额奖学金之外张伟成博士还额外获得了哈佛大学研究生院基金奖学金。在学术生涯中，张博士曾主持过多个核酸材料相关的项目的研究工作，在国际知名期刊上发表了9篇学术论文。主持研发了以Morpholino 为骨架的核酸材料，该材料能在无酶的条件下高效地自行复制，扩展了生命起源的研究领域。

张博士主导建立了液质联用的服务平台，为科研工作者提供分析方法开发和样品检测服务，每年完成数十个项目的技术支持工作，极大地提高了样品分析的效率和准确性。同时，张博士还参与了基于液质联用的寡核苷酸类物质的测序方法开发和验证，并建立了能够准确检测带修饰的和非常规的寡核苷酸的分析平台。

02

多元分析，应对广泛分析需求

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2021年，楷拓生物的创始团队联系到了正在麻省总医院西姆斯研究中心工作的张伟成博士，这也是张博士决心回国的契机。

“去年年初的时候，楷拓生物的创始团队找到了我，当时我便决定加入楷拓。一方面是mRNA领域热度高涨，而国内在这个领域无论是技术还是人才都很稀缺，我非常渴望回国投身这个全新的领域，为推动国内mRNA治疗的高速发展做出一些贡献，另一方面是楷拓生物创始团队的专业度深深吸引了我，这是一个能帮助我实现事业和抱负的好契机。”

除了来自于世界顶尖实验室的张伟成博士，楷拓生物闻天下“仕”，迄今为止无论是项目管理、药政注册、质量管理还是CGT的工艺开发、mRNA工艺开发、LNP研发皆是深耕专业领域十余年的行家，其中更不乏国际Top企业技术开发资深科学家与项目负责人。

作为楷拓生物mRNA分析开发负责人，当谈及mRNA的现行表征分析方法时，他剖析了mRNA表征分析方法的起承转合。

“mRNA本身结构的复杂性以及mRNA生产和包裹工艺，让mRNA产品的分析比传统生物制剂更有挑战。对于mRNA产品表征分析方法的要求，是能够准确的识别和量化任何会影响其功效和安全性的质量属性，比如纯度、加帽率、加尾率、杂质、稳定性、活性等。要完全实现这一点，需要开发很多专属于mRNA 产品的分析方法。

许多用来评估mRNA产品的表征的分析方法实际上是延续了已有的分析技术在别的领域的应用。如用于分析mRNA的液相色谱和质谱的部分方法在开发的过程中会吸取过往蛋白药物分析的经验。脂质纳米颗粒的粒径分析方法所延续的，则是合成化学材料中聚集体的分析手段。”

聊到新一代表征分析方式，张博士表示：“mRNA这个技术本身是在飞速发展的，现在有很多mRNA的变体正在开发中，如自复制RNA、环状RNA等，这些变革都对mRNA分析产生了挑战。在mRNA 产品开发和质量控制测试期间，需要开发更快、更高通量的分析方法。下一代的表征分析一定会是一个非常灵活的平台式的技术，它能够快速的适应各种需求的变化以及专属性的分析。”

“面对多样化的客户需求，楷拓生物采用了先进的检测方法，搭建的分析平台涵盖关键质量属性的分析、质量特性研究、稳定性平台等，我们的分析方法里面还包括许多mRNA专属方法以及LNP的专属方法，用多元化的分析方法来应对广泛的分析需求。对于不同的关键控制项，既采用常规检测方式，也会采用多种不同的测试方式，以获得更加准确、可靠的结果。”

03

深度分析，用工艺“战胜”时间

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mRNA技术流程主要包括 mRNA 序列克隆至 DNA 质粒、质粒DNA扩增、酶切质粒线性化、IVT(体外转录)合成 mRNA、mRNA 修饰、mRNA 纯化、LNP包裹、灌装等。倘若分析mRNA产业链的核心价值量，帽子类似物在 mRNA 生产环节价值占比最大，其次是各种工具酶。然而，除了工艺成本之外还有一个必须考量的成本，那就是“时间”。

“mRNA的工艺特点就在于研发周期非常短，而mRNA的递送系统非常复杂，具备很高的分析难度。在快速推进和技术要求高这样的双重压力下，‘时间’就是mRNA的分析开发的最大的敌人。在工艺开发的过程当中，我们还需要做一些活性的检测，比如将mRNA转染进细胞中观察其在细胞中的蛋白质或抗原的表达。该项测试，从开始实验到获得结果可能需要几天时间，这样意味着开发人员常常不得不在没有分析数据支持的情况下冒着风险下进行工艺开发，有时甚至是无法进行。另外，许多公司并不具备核心关键检项的检测能力如加帽率等较难检测项目，他们需要寻求一些外部服务的公司。在国外，这个周期需要一到两个月。在送样的一来一回中，整个工艺的开发就彻底停滞了。”张伟成博士说道。

对于这一问题，楷拓生物给出了自己的答案。

“首先，楷拓的mRNA 技术服务内容包含从新药早期研发到临床申报研究直至产品商业化生产的一站式解决方案，满足mRNA疫苗/药物客户不同阶段的需求，我们会频繁的组织工艺端和分析端进行技术交流和经验分享，这样研究人员在开发和优化这些方法的过程中可以避免掉很多弯路来节约时间；其次，我们采取‘工艺未动，方法先行’——在工艺开发之前就会做方法开发的准备工作，举例来说，倘若我们需要测量加帽率，在样品还没有开始合成甚至质粒都没有开始构建的时候，我们已经在做分析引物序列的设计和实验的构思以及一些预实验；最后，根据工艺开发的需求我们还会提前开发出一套快速检测的方法，比如我们想要测量LNP中mRNA的含量，我们会在还没有开始做大规模的工艺摸索的情况下，提前先建立起一个能快速检测的一个分析方案，这样等样品接收的时候我们就能够很快速地给出反馈。”

04

多重验证，把握mRNA分析要点

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在采访的最后环节，张伟成博士和我们谈起在mRNA分析方法开发过程中的心得体会。

“在众多的mRNA产品分析检项中，我觉得核心点是对每一个关键检项要采用正交的方式，用不同原理的分析方法，多维度地去验证项目的结果，这样才能更全面的进行分析。除了关键质量属性之外，还需要跳出常规范畴，在开发阶段做更多的质量研究去关注mRNA的高级结构还有序列中的特殊修饰。从乙方的角度来说，楷拓非常关注客户的分析开发需求，提前设计和准备分析开发工作，运用丰富的实战经验来解决客户在分析阶段遇到的困难，加速客户开发的进度。”

在采访中，张博士和我们常提及的两个词语就是“时效”和“沟通”，这两个词的背后我们不难体会到的一种感情就是“责任”。实际上，楷拓生物，中文名字取“开拓”的谐音，“楷”字寓意横平竖直，踏踏实实。我们期待mRNA领域在国内的开花结果，也期待国内能涌现出更多的如楷拓生物一般讲“时效”与“踏实”，讲“责任”与“担当”的CDMO。