1953年2月28日，第一个DNA双螺旋结构的分子模型诞生，“生命之谜”被揭开。五年后，中心法则（central dogma）被提出。这条法则指明了遗传信息从DNA传递至RNA，再由RNA传给蛋白质的单向不可逆过程。

至此，中心法则成为分子生物学的核心理论。“但在DNA到RNA再到蛋白质的整个过程中，细胞系统会加以全局的限制，进而限制蛋白质合成数量。”康码生物创始人、CEO郭敏说。

此后半个多世纪，无数科学家开始基于生物学方法或化学方法合成蛋白。据郭敏介绍，蛋白类产品例如重组蛋白、抗体、酶等是生物医药的主要成分和高校高端科研试剂的关键原料，广泛用于药物开发、生物科研实验、诊断试剂开发、疾病治疗等。这也是学术界和工业界70年来投入大量时间与精力来研究蛋白质合成的重要原因。

蛋白质体外合成困局

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1953年，蛋白质体外合成技术应运而生，科学家通过提取核糖体、氨酰-tRNA合成酶、翻译起始和延伸因子、核糖体释放因子等，转录、翻译、蛋白质折叠和能量代谢所必需的元素，并向其中添加DNA或RNA模板、能量和各种辅因子，模拟细胞内环境以合成目标蛋白质。

康码生物研发人员工作场景

“蛋白质体外合成无需完整的活细胞就可以在体外受控环境中模拟整个细胞的转录和翻译过程，可克服因为细胞膜约束带来的表达局限性。”郭敏介绍，相对于体内蛋白质表达，蛋白质体外合成还允许科研人员对单个成分和反应网络进行深入研究。

但过去几十年，蛋白质体外合成研究一直被困于实验室中，无法迅速扩大其用途并逐步商业化。

“蛋白质体外合成在很长一段时间内还是基础研究，用于科研人员的实验室研究。”郭敏坦言。此外，一些蛋白质的生产离不开动植物细胞甚至人体血液组织的提取物，而这些提取物的来源以及相关设备是否充足，也是开展工业化生产有待解决的一大问题。“另外，蛋白质体外合成是否真的能满足于下游的应用需求，商业化前景如何？这些都要打个问号。”

落地张江，从实验室走向产业化

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本世纪初，随着蛋白质体外合成技术的成熟，以及生物医药和人工智能等多学科领域的蓬勃发展，蛋白质体外合成开始真正从实验室走向工业界，并应用于生物医药、生物制造、生物催化、生物传感、人工细胞等重要基础和应用研究领域。

2015年，在做理论研究的过程中，郭敏萌生出把技术应用于市场的想法。“无细胞蛋白质合成在实验室和理论层面的高效率、低成本潜力毋庸置疑，但如何大规模量产，降低蛋白质合成成本，使其真正服务于人类才是关键。”

同年10月，郭敏辞去在美国Scripps研究所的副教授、博导等职位，回国创业，成立康码生物，并落地张江。

郭敏感慨道：“ 如今，公司已经走进第八个年头。这八年，可以用两个‘想不到’总结：第一，想不到蛋白质体外合成走向产业化这么难。这与单纯做基础研究有着天壤之别，在实验室，国家的经费可以支撑你埋头研发。但创业过程中，有无数个问题等着你去解决，例如研发设备的定制化，研发资金、生产空间是否充足等等。”

第二个令郭敏想不到的是，在张江，以上问题都能被很快解决。“张江优越的创业生态给了我们不少支持，例如高端、多元化人才的引进，税收层面的利好政策，完善的产业链上下游等，这些都为我们的创新研发提供了源源不断的动力。”

如今，康码生物已自主研发了D2P（DNA-to-Protein）系统，其随意定制蛋白质序列，直接由DNA编码合成毫克/克/公斤级蛋白质。与传统的细胞培养方式相比，D2P可以快速、高通量、低成本合成特定目标蛋白质，主要应用于生物医药、化工酶制剂、体外检测等领域。“普通生物医药公司合成蛋白质需要一个月的时间，工艺复杂；D2P直接体外合成蛋白质，只需要三个小时。”他说。

康码生物D2P系统展示图

据悉，康码生物已经完成了 世界上第一条5吨级蛋白质工厂自动化生产线，正在建设160吨级的蛋白质生产线，预计年产值10亿元。

此前，国内外生物医药厂家的蛋白质生产工艺均是传统的细胞培养表达，生产线几乎100%依赖欧美技术。“康码生物生产线的扩大进一步实现了蛋白质合成的工业化，解决了我国蛋白质生产工艺的‘卡脖子’技术。来自康码生物的体外合成蛋白质正源源不断地运送到国内制药公司、科研院所、大学、医院及诊疗机构。”郭敏说。

康码生物生产线

“除了在底层技术不断开发升级之外，我们还基于现有技术，不断开发新产品。”据悉，康码生物利用D2P技术已经成功合成出新冠病毒阻断剂——康斯汀蛋白“Kansetin”。康斯汀蛋白可有效阻断原始株-阿尔法-贝塔-德尔塔-奥密克戎等多种突变株，是已知的具有最强抑制力的广谱抗新冠病毒变种的蛋白质分子。

“新冠病毒在感染人体的过程中，首先是刺突糖蛋白（S蛋白）与宿主血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，康斯汀蛋白可模拟ACE2受体高效结合S蛋白，进而预防新冠的感染。”郭敏介绍。

2022年3月，康码生物实现了基于康斯汀蛋白的“Lencoron ®栏冠”新冠病毒防护系列产品的产业化，日产能达8吨，是 世界上第一款基于无细胞蛋白质合成技术大规模生产并销售的产品。

截至2023年1月，“Lencoron®栏冠”鼻腔抗病毒喷雾已获得欧美统一CE认证，出口到土耳其、波兰、罗马尼亚、澳大利亚、智利、阿联酋、印度尼西亚、菲律宾和新加坡等国家，并与马来西亚、意大利、伊朗等国家的客户进行紧密合作推广。

康码生物基于康斯汀蛋白研发的“Lencoron®栏冠”新冠病毒防护系列产品

除康斯汀蛋白之外，康码生物重点研发及产业化项目还包括D2P无细胞生物合成的医美健康肽、四代GLP-1、抗菌肽、免疫毒素、人造血红蛋白、新型疫苗、减肥保健食品等生物医药新产品。

利用AI技术，加速蛋白质体外合成

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近年来，人工智能正给各行各业带去巨大的变革，蛋白质体外合成领域也不例外。前一段时间，来自加州伯克利的一家初创公司采用类似ChatGPT的蛋白质工程深度学习语言模型——Progen，首次实现了AI预测蛋白质的合成。

“可以看到，AI对蛋白质结构预测与功能设计领域正产生颠覆性的影响。”郭敏介绍说，利用AI技术，科研人员可以对能产生特定疗效的氨基酸组合进行编码，进而寻找到可能构成新药物的分子序列，有望使药物研发初期所需的时间从数年缩短至几个月。

“我们也在蛋白质序列智能算法上加大了布局，期待利用AI技术，加速体外蛋白质的合成，进一步提高蛋白质合成的个性化、多样化、普适性和稳定性。”郭敏说。

康码生物研发人员在实验室工作

谈及未来，郭敏期待满满。“未来3年内，我们将实现D2P技术的迭代，除了百吨级以上的产业化制造，还要推动生产线进阶到全自动阶段，全流程100%自主可控，实现生产线国产化率99%以上；在应用上，实现更多基于无细胞蛋白质合成技术的生物医药以及其他大健康类产品的开发和上市。此外，我们将持续推动无细胞蛋白质合成技术在生物医药等领域的临床研究和监管审批。”

“我相信以上目标都不难实现，尤其在张江这个高地，生物科技已在此掀起世界级的浪潮， 我们作为其中一个水分子，将随着大浪一起向前奔腾。”郭敏说。