目前，我们已经有很多的GWSA研究报道，大量的遗传突变位点与精神疾病相关包括SCZ, ASD， MDD， Smoking, drug addiction. 另外，也有不少人类大脑单细胞的数据公布出来？如何很好的利用这些数据，挖掘他们的单细胞水平的共表达机制、遗传调控机制很重要。

虽然单细胞测序技术能获得疾病个体组织中不同细胞的转录图谱，但是仍面临着成本和技术难度限制，需要昂贵和专门的资源，阻碍它的临床的广泛应用。

目前人类大脑的单细胞数据很难拿到，只有很少数公布出来，如：Velmeshev et al. 关于ASD的数据共享了。（Velmeshev et al. Single-cell genomics identifies cell type-specific molecular changes in autism. Science, 2019）。而大脑的样本的bulk转录组数据集相对比较多，因此，仍有必要基于bulk转录组数据，利用反卷积方法来深入挖掘细胞类型特异的神经疾病相关的基因表达信息。

对于疾病的大脑单细胞出现之前，为了研究精神疾病相关的原发病理细胞类型，一种常见的做法就是利用健康人类单细胞转录组数据，检测疾病风险基因的细胞类型富集（Skene et al. Identification of vulnerable cell types in major brain disorders using single cell transcriptomes and expression weighted cell type enrichment. Frontiers in neuroscience, 2016）。

现在国际上很多学者已经把大脑疾病相关的单细胞数据文章发表，同时数据进行了共享到公共数据库中。这一宝贵资源的出现，亟需各种不同数据分析及建模方法挖掘其中具有生物意义的信息，评估大脑中受疾病影响的更精细的细胞类型及细胞类型特异的基因表达变化模式。

这里说明一下bulk-seq的潜在缺陷：因为bulk的样本是异质性的，包括多种细胞类型，该样本的基因表达是其包括的所有细胞的基因的平均表达，根据bulk样本的基因表达信息识别出的ASD相关的差异表达基因很可能并不是因为疾病状态的不同而导致的差异表达，而是因为样本的细胞类型的比例不同所导致的差异表达。

我们还可以利用健康人类单细胞数据研究精神疾病（当然也包括其他疾病）基因模块的关键是构建具有鲁棒性的基因网络。可以先利用健康人类大脑的单细胞转录组数据构建基因共表达网络，然后讲自闭症风险基因比对上去以识别疾病相关的基因模块，而通过对这些基因模块功能的进一步分析，来研究风险基因收敛的通路（Guan et al. Cell type-specific gene network-based analysis depicts the heterogeneity of autism spectrum disorder. Front Cell Neuroscience, 2020）。

我们下一期准备解读一个很有用的方法:如何利用遗传信号研究单细胞异质性对疾病的影响。

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斯坦福大学的著名学者Stephen Quake及其同事本周在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表文章，介绍了人类脑细胞的单细胞转录组测序研究成果。

研究小组对近500个成人或胎儿脑细胞进行了单细胞RNA测序。利用这种方法，他们能够鉴定出大脑中所有主要的细胞类型，并确定神经元的亚型。他们还观察了神经元从早期发育到后期分化阶段的变化。

“这些结果为构建人类大脑的细胞图谱奠定了基础，”作者在文中写道。“这种图谱将有助于我们确定神经元、胶质细胞和血管细胞的特定标志物，并将其与其他信息相关联，以便完全阐明人类大脑的细胞复杂性。”

人类大脑是极其复杂的。它含有许多种类的细胞，它们的基因表达模式存在差异。因标志物相对较少，传统的细胞分类方法存在限制，因此只能提供特定细胞类型的有限分子鉴定。

在这项研究中，研究人员使用了健康的神经元。它们是在癫痫的外科手术治疗过程中从人体中取得的。除了从8名成人中获得的样本，研究人员也研究了4个胎儿大脑样本中的细胞。他们总共对466个细胞进行单细胞RNA测序，以捕获成人和胎儿大脑中的细胞复杂性。

这些细胞的转录特征确定了10种类型的细胞，包括小神经胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元、前体细胞，以及之前没有明确定义的细胞。同时，当研究人员通过特异表达的基因来分类细胞时，细胞的分类稍微少了一些。

在更精细的水平上，研究人员发现113个成体神经元细胞可分成7个子类，包括5类抑制性神经元和2类兴奋性神经元。

最后，研究人员还利用单细胞转录组学来区分小鼠和人类脑细胞的基因表达特征，以及区分成体神经元和胎儿大脑中新生的神经细胞的转录模式。例如，单个神经元的转录模式表明，胎儿大脑中的神经元细胞明显不同于成人大脑中的那些。

另一方面，一些成体神经元表达了主要组织相容性复合体I类的免疫相关基因，这些神经元因此可能有能力引起免疫应答，驳斥了神经元缺乏免疫活性的观点。

作者认为，这项工作证明了单细胞RNA测序适用于人类大脑的研究，也向构建人类大脑的全面细胞图谱迈出了第一步。