2024年4月5日，北京大学未来技术学院李川昀团队与北京脑科学与类脑研究所基因组学中心张力团队合作,在国际学术期刊Science Advances发表题为“Adaptive Functions of Structural Variants in Human Brain Development”的研究论文。该研究中的单细胞测序基于华大智造DNBelab C系列单细胞建库平台和DNBSEQ测序平台，全基因组测序基于DNBSEQ测序平台。

研究背景

在演化历程中，哪些遗传改变使我们成为独一无二的人类？是否存在人类特有的遗传因子，贡献了人脑特异性发育特征？阐明该问题，对深入理解人类高级智能具有重要科学意义，Science杂志也因此将其列为当前125个最具挑战性的科学难题之一。已有研究表明，基因组结构变异（Structural Variants，SV）是物种特有性状的重要来源。若能在灵长类物种中系统鉴定SV事件并探究其演化规律，将为解答上述问题提供新视角。然而，目前虽然在灵长类研究领域积累了大量的基因组短片段测序数据，但运用短片段数据鉴定结构变异事件假阳性高，限制了其广泛应用。

研究成果

研究者开发了新的计算流程，实现了仅根据短片段数据对三类主要结构变异事件的准确鉴定（deletion, duplication和inversion的鉴定准确率分别达到97.1%、97.3%和95.2%）。

据此，研究者对27只恒河猴进行了全基因组测序，并结合公共数据库信息，系统整合了1026只自产和公共的恒河猴全基因组测序数据（图一），对其性别、亲缘关系、种群来源等信息进行纠正和过滤，构建了包含572只亲缘关系独立个体的恒河猴群体SV图谱，包含1335个倒位变异、17,267个缺失变异和2383个重复变异事件。

图1. 1026只恒河猴基因组的群体遗传分析

进一步，研究者通过探究结构变异的特征、分布与演化规律，提出了筛选功能性结构变异事件的新策略，并基于该策略，鉴定得到75例人类特有的倒位变异事件并对其进行了功能排序（图二）。

图2. 人类特有的倒位变异事件的鉴定

最后，研究者聚焦在一例位于人类18号染色体的人类特有倒位变异事件，发现该事件关联的APCDD1基因在人脑表达显著下调。通过构建人类神经前体细胞分化体系和转基因小鼠，并开展了多层次的机制研究，发现该基因下调显著影响了大脑早期发育，并提升了转基因小鼠的空间记忆能力（图三）。对野生型和Apcdd1+/− 小鼠E10.5的脑进行单细胞RNA测序，共获得了25,074个细胞。基于已知的标记基因，共分析得到9种主要细胞类型，并且发现在 Apcdd1+/−小鼠中，代表未成熟神经元群体的神经母细胞比例显著降低，提示Apcdd1参与神经发生的调节。

图3. 单细胞测序等分析人类特异倒位变异对脑发育的影响

北京大学未来技术学院丁晚秋博士（现生物信息平台主管）、李向上博士（已毕业）、张杰博士（已毕业）以及博士生纪明君为本文的共同第一作者。北京大学未来技术学院李川昀教授、北京脑科学与类脑研究所基因组学中心张力研究员为本文共同通讯作者。本研究受到北京大学未来技术学院、北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、西南联合研究生院、北京脑科学与类脑研究所等平台与单位支撑，同时受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京脑科学与类脑研究中心的经费支持。

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