慢性疼痛特别是神经病理性痛是人们面临的严峻挑战，给患者带来巨大的生理痛苦和精神折磨。目前对于此类疾病的治疗仍以药物治疗为主，然而药物副作用及不良反应是其应用的制约因素。

我国传统针刺疗法及其衍生的电针治疗技术具有良好镇痛效应和较少副作用，已在临床工作中大量应用。然而在治疗方案的选择和镇痛机制的探究方面仍有许多关键科学问题亟需阐明。

既往研究表明，电针不同腧穴配伍方案对神经病理性痛均有镇痛效果，但鲜有研究直接比较不同腧穴配伍的镇痛疗效，导致针对同一种疼痛的电针镇痛方案难以优化。在镇痛机制方面，以往报道内源性镇痛物质与抑炎细胞因子等均参与电针镇痛，但其作用是否与腧穴配伍方案有关，内源性镇痛物质与细胞因子是否存在相互作用，仍需要深入研究。

基于以上背景，本研究以坐骨神经慢性压迫损伤模型为研究载体，通过比较电针单穴与配穴的镇痛效果，找出电针镇痛优化方案；利用分子生物学方法、疼痛行为学方法、神经药理学方法和神经形态学方法，明确脊髓内源性大麻素CB2受体系统与抑炎细胞因子IL-4在优化电针镇痛疗效中的重要作用。

并通过利用转基因动物精确调控大麻素CB2受体，进一步深入揭示对电针镇痛机制。疼痛是人们常常经历的一种不良感受，是痛觉感受器中感觉神经元激活并传递生物信号的结果。对人类的生命健康而言，其存在的意义在于提供一种“预警-保护”的机制，促使人类远离可能产生损害的刺激。

躯体感觉神经系统的损伤或疾病可能导致疼痛感觉系统出现异常，导致迁延难愈且疼痛剧烈的神经病理性疼痛，以自发痛、痛觉过敏、痛觉超敏等症状为主要特征，给患者带来严重的身心摧残。神经病理性痛的人群患病率可能高达7-8%，为社会带来严重负担。

面对这一疾病带来的挑战，药物治疗是临床普遍采用的应对手段。然而由于神经病理性痛病程漫长，无论是传统的非甾体类镇痛药物与阿片类镇痛药物，抑或是近年来运用于一线治疗的抗抑郁药与抗癫痫药均会因长期应用产生较强的毒副作用。

寻找一种行之有效且副作用小的神经病理性痛治疗方法成为患者的迫切需求，而中医传统针刺疗法也因此逐渐走入大众视野。尽管世界卫生组织在1970年代推荐的针刺治疗适应症中就包含多种慢性疼痛相关性疾病，但标准化治疗方案的缺乏、机制研究重大突破的欠缺、以及临床治疗效果的争议，均对针刺镇痛的推广应用产生了负面影响。

针刺疗法对神经病理性疼痛的治疗是否有效？不同选穴方案镇痛效果是否存在差异？导致疗效差异的生物学原因是什么？其背后蕴藏的具体机制又是什么？回答这些科学问题无疑将为针刺疗法的科学使用、疗效优化、扩散推广、传承发扬发挥积极作用。

带着以上问题，我们以坐骨神经慢性压迫模型为载体，以电针技术为治疗手段开展本项研究。首先利用疼痛行为学方法比较电针足三里（单穴）与电针足三里、环跳（配穴）对模型所致神经病理性痛的镇痛效果，证实电针配穴的镇痛效应优于单穴；并通过调节电针针刺参数，证实电针配穴效果更优的原因并非因为物理刺激强度与范围增大所致。

我们接着通过在脊髓水平的分子生物学筛查，发现脊髓内源性大麻素系统的激活和抑炎细胞因子的释放在电针配穴镇痛疗效优化中可能具有独特的作用。在进一步的机制研究中，我们使用疼痛行为学方法、分子生物学方法、神经药理学方法、神经形态学方法。

发现了电针配穴优化镇痛效果的关键机制：即电针配穴促进脊髓内源性大麻素AEA、2-AG释放，通过激活小胶质细胞上的大麻素CB2受体，促进小胶质细胞向抑制炎症的M2状态发生极化转化，增加抑炎细胞因子IL-4释放并发挥镇痛作用；并且IL-4释放增加可正反馈调节内源性大麻素配体释放，上调CB2受体表达，从而放大镇痛效应。

此外，本研究就还利用CD11bCre小鼠以及下调CB2受体表达的干扰病毒，对发现的电针配穴“eCB-IL-4”正反馈镇痛通路进行验证，进一步确认该通路的重要作用。本研究创新地比较了电针单穴与配穴在神经病理性疼痛治疗中的疗效差异，确认电针配穴镇痛效应更优，对临床针刺治疗方案的选择与规范具有一定的参考意义。

创新发现脊髓小胶质细胞内源性大麻素CB2受体系统与抑炎细胞因子IL-4之间的正反馈调节作用是电针配穴镇痛的重要机制，为针刺镇痛原理的揭示提供了新的理论依据，也为推动针刺疗法的科学化应用提供了实验证据支持。

生理性疼痛是机体的保护机制，可提示生物体对有害刺激做出保护性反应以避免伤害，但一类以自发性疼痛、痛觉过敏和触诱发痛为主要症状，长期剧烈而不受控制的疼痛则使患者备受煎熬，这种疼痛就是神经病理性痛。

神经病理性痛最早在1994年由国际疼痛研究协会定义为由神经系统原发性损伤或功能障碍引起的疼痛，但由于“功能障碍”的描述过于笼统而没有受到学界的普遍认可。疼痛研究专家将神经病理性痛重新定义为躯体感觉系统的损伤或疾病导致的疼痛，这一定义于2011年受到IASP的认可。

有研究指出，神经病理性痛虽然由躯体感觉神经的损害所引起，但疼痛出现的直接原因并不是损害本身，而是继发于损伤出现的伤害性感受神经系统在外周或中枢层面的异常改变。作为一类疾病的总称。

神经病理性痛包含的疾病类型相当丰富，包括外周性的带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变、术后慢性疼痛，以及中枢性的脑卒中后疼痛、脊髓压迫性疼痛（如颈椎病或肿瘤导致的疼痛）、脊髓损伤性疼痛、幻肢痛、多发性硬化症所致疼痛等。

而疾病种类的丰富亦使其人群患病率居高不下：较早的流行病学调查结果提示慢性疼痛患者中有20%-25%为神经病理性痛病患，使神经病理性痛人群患病率达到7-8%，；2010年欧洲一项研究数据表明神经病理性痛患病率可达8%。

IASP神经病理性痛特别兴趣小组于2011年发表的研究显示，神经病理性痛的人群患病率为3.3%-8.2%。根据以上数据，国内神经病理性疼痛诊疗专家组推算，我国现存神经病理性痛患者数量可能超过9000万。神经病理性痛症状严重影响患者生活质量，对睡眠、工作和生活带来显著负面效应。

还可能造成焦虑、抑郁等心理情感障碍，对个人、家庭和社会均造成严重负担。据调查，美国由慢性疼痛造成的年经济损失达5600-6350亿美元，依此推算神经病理性痛对美国造成可造成超过1500亿美元的经济损失。

在患者数量可能更为庞大的中国，这一数据无疑会令人更加触目惊心。神经损伤发生后，降钙素基因相关肽、P物质等炎症介质大量释放，引起局部水肿与血管通透性增高，使伴随损伤产生的缓激肽、前列腺素、细胞因子等物质溢出，从而使伤害性感受器发生异常活化，使其激活阈值降低或发生异位放电，此过程称之为外周敏化。

在一般情况下，此种状态随治疗措施的引入可被抑止；但在神经病理性痛的状态下，由于持续刺激或损伤的加剧，外周敏化状态可持续存在，构成神经病理性痛发生的生物学基础。外周神经损伤后，神经末梢与背根神经节处钠离子通道被认为与外周敏化中神经的异常自发性放电密切相关。

有研究表明，钠离子通道Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8表达的异常变化可能造成痛觉感受神经元反应阈值降低，从而形成异位放电并导致自发痛产生。钙离子通道也被认为参与外周敏化的发生，研究表明，神经损伤发生后，钾离子通道α2δ亚单位在DRG内部和周边大量表达，可增加神经兴奋性。

感觉神经元表型的变化也被认为是神经病理性痛形成的外周原因。痛觉感受神经信号的传递依赖于Aδ纤维与C纤维，神经损伤发生后，影响神经生物学功能的多种基因表达发生变化，从而影响神经纤维的特性。

有研究表明，通常表达于C纤维的CGRP与P物质在损伤发生后可表达于其他类型的神经纤维，从而为异常感受的形成提供了结构基础。感觉神经失支配也是造成外周敏化的可能原因。神经损伤发生后，神经元轴突发生Waller变性等萎缩性变化，最终导致神经元死亡；减少外周伤害性感受器的密度可能导致感觉的缺失，也可能导致疼痛感觉异常增强。

这种现象可能与感觉神经纤维死亡后的侧支神经纤维支配范围异常有关，如原本投射于脊髓背角I、II层的C纤维在神经损伤后数量减少，原本投射于脊髓背角III、IV层传递触觉信息的Aβ纤维可能发出分支投射于I、II层，从而使触觉感受被上位中枢解析为伤害性感受信息，形成外周敏化并介导病理性疼痛的发生。

药物治疗是应对神经病理性痛的重要方法，随着对神经病理性痛本质认识的加深，以及疼痛机制研究进度的不断推进，目前药物治疗具有较为完善的体系。NeuPSIG于2015年对常用神经病理性痛治疗药物做出了明确分级。

一线治疗药物包括5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如度洛西丁和文拉法辛等，三环类抗抑郁药如阿米替林、以及抗癫痫药物如加巴喷丁和普瑞巴林等。二线治疗药物包括辣椒素、利多卡因等药物的外用贴片以及非阿片类中枢性镇痛药物曲马多等。

传统常用的强阿片类镇痛药物目前只被列为三线镇痛药物。列举了常用神经病理性疼痛的治疗药物的治疗特性。一线镇痛药物中，抗抑郁药物可抑制去甲肾上腺素、5-HT等递质再摄取，从而增强对疼痛信号传导的抑制性控制并发挥镇痛作用。

三环类药物还可作用于钠离子通道和肾上腺能受体发挥类NMDA受体拮抗剂的作用实现疼痛调节；此类药物的主要不良反应包括嗜睡、眩晕、口干、直立性低血压以及心脏QT间期延长等。普瑞巴林与加巴喷丁等抗癫痫药物对外周型神经病理性痛的治疗效果较好，其镇痛机制可能是与钙通道α2δ亚基结合以减弱中枢敏化。

眩晕与嗜睡是其常见不良反应，对肾功能不全的患者还需注意减少药物剂量。二线治疗药物中，辣椒素通过激活伤害性神经纤维上瞬时受体电位配体门控通道TRPV1，导致表皮神经纤维的TRPV1脱敏和功能丧失而抑制疼痛，有研究表明8%辣椒素贴片在神经炎性疼痛的治疗中较普瑞巴林具有更好效果；其主要不良反应为用药局部的红肿、痛痒等。

利多卡因可阻断钠通道，从而抑制神经元异位放电发挥镇痛效果，其外用贴片对疱疹后神经痛等外周性神经病理性痛的镇痛效果差强人意，造成的主要不良反应为局部皮肤刺激。曲马多具有一定的阿片受体结合活性。

可抑制去甲肾上腺素与5-HT的再摄取，仅列为二线治疗药物与其成瘾性及导致精神错乱、昏睡的风险有关。羟考酮与吗啡是常用的阿片类镇痛药物，其临床疗效已通过长期临床应用证实，但由于较为严重的不良反应以及滥用风险，已被列为三线使用。

此外，内源性大麻素、A型肉毒素、氯胺酮等目前也被列入疼痛治疗领域的考察范围。有研究表明A型肉毒素具有疼痛治疗效果，但缓解注射痛需要麻醉配合，增加了其应用难度，同时仍需更多证据证明其疗效的安全性和稳定性。