国内新冠药先行者君实生物，最近摔了个大跟头。

5月18日，vv116公布了中国奥密克戎感染受试者中首个小样本量临床研究，相关成果发表在Emerging Microbes Infections杂志。研究结果显示。相比Paxlovid，患者接受vv116治疗的中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效。君实生物以此研究为基础，正在递交新药上市申请事宜。

投资市场却并不喜欢这份好消息：5月24日，君实生物A股跌停，收报85.60元，港股收跌近13%。与当初开拓药业“保护率100%”带来的暴涨相比，同样是临床成功，君实生物却被扇了一记响亮的耳光。

“做临床都想领跑全国，结果就是欲速则不达。”

服务于某知名CRO企业的韩清（化名），给出了一针见血的评价。

01

“模糊”的临床成功

vv116此次最大的争议点，就是说服力不太充足的III期临床。

对比国外同类研究，vv116确定的治疗目标并不明显。辉瑞生产的Paxlovid，III期临床数据包括死亡患者比例和患者ICU住院时间。药物的治疗目标是“降低危重患者死亡率”，评价方式十分直观，也符合辉瑞临床实验期间德尔塔（Delta）毒株“高住院，高重症”的医疗背景。

以“降低重症，改善症状，减少死亡”为基础，vv116的临床难度会高很多。

首先，此次奥密克戎流行的核心特征是“高感染，低重症”。尽管大量患者出现了奥密克戎阳性，但重症表现并不明显。这样的患者基础，支撑不了“降低重症”的评价指标。

此次III期临床研究，就出现了缺乏重症患者组的情况。因为vv116用药组和其他对照组的重症患者数都是零。

因此，vv116的临床目标转移到了改善症状，将主要研究重点变成了“至持续临床恢复的时间”，只要临床住院时间有明显的缩短，就可以认为是改善症状。

但是vv116的“临床对手”Paxlovid，却给不出有价值的数据。因为Paxlovid的EPIC-SR III期临床研究尚未成功，在“症状改善”上与安慰剂并无显著差异。按照“减轻症状”估算，Paxlovid只能说是“不差于”安慰剂，vv116如果确实能改善症状，就要在临床上“优于”Paxlovid。

麻烦的是，vv116“以症状改善为主”的临床研究，也是一个“非劣”试验。只要vv116“不差于”Paxlovid，就相当于完成了试验目标。vv116和Paxlovid都没有给出优势结果，试验参考价值也很有限。

韩清表示：“你用坦克打小轿车，小轿车炸了。接着你用大炮打小轿车，小轿车也炸了。但是坦克和大炮之间，并不能比出谁优谁劣，也无法相互替代。vv116的临床就是这个问题。”

从研究的完整性角度考虑，这次研究更像是“缝缝补补，加急赶工”的产物。

一方面，此次实验的时间非常短，从4月份在瑞金医院开启实验到5月底公布数据，只花了一个月时间。另一方面，此次实验出现了补交资料的情况，跳过了很多前期步骤。

从性质来看，君实生物公布的研究，属于“注册临床实验”，需要药监局审批监管，目标是药品在不变动实验框架的基础上，多方数据达成实验预期，合规上市。但是在具体操作上，这次研究的822例患者中，有近一半病例是后续补充，实验最开始的实验医院仅有瑞金医院一家。

如果不考虑补充数据，vv116 III期临床可以看作研究者发起的临床研究（IIT）。IIT由研究者主导，缺乏第三方监管。因此在实验管理，伦理审查和数据统计上都相对宽松。药企推动的IIT成功，不代表在注册临床中有效。因此君实开启加速模式，目标是向“注册临床”靠拢，推动药品上市。

这份充满争议的III期研究，就是一次“生米变熟饭”。这个过程中，所有人都在添柴加火。

02

加速背后的焦虑

vv116研发加速的背后，是国内药企在新冠药物上的“研发焦虑”。

通过公开材料梳理时间轴可以得知，2021年11月到2022年1月，vv116开展了三项I期临床研究，共纳入86名受试者，研究结果显示，vv116口服吸收迅速，可以通过重复给药维持抗病毒浓度，并且展现出令人满意的安全性和耐受性。

几乎在同一时间，vv116在乌兹别克斯坦开展了一项中重度新冠肺炎受试者进行的随机、开放、对照II期临床试验，该研究对照的药品是法匹拉韦。

这项II期临床中，由于法匹拉韦组出现了危重症及死亡病例，vv116作为对比效果显著。乌兹别克斯坦卫生部因此批准了vv116的紧急使用许可（EUA），商品名Mindvy，价格约合人民币1243元。这也意味着君实的vv116实现了初步商业化。

韩清表示，国内企业去新兴市场国家开展临床试验，是加速商业化进程：“国内新冠药物研究监管严格，准备工作比较长。而且国内患者基数不足，收集数据很困难。去第三世界开展临床，成本比较低，也能争取当地监管机构支持，如果依靠本地团队，进展会很快。”

除此之外，他还强调了EUA的重要性：“如果能做出数据，企业会争取EUA，理论上说，这个过程是跟后续临床同步进行的。实际上企业就是通过‘研究目的’把药卖了出去。疫情期间，很多药物都在争取EUA，提前消化市场。”

不过在国内监管机构面前，外来的和尚并不好念经。

在药物临床审批上，我国监管机构标准严格，独立性强。从HPV疫苗到新冠药物，国内的临床试验都对“明显改善症状”有着明确的要求。vv116由于在乌兹别克斯坦实验，无法保证临床规范性，因此国内监管机构也要求君实生物给出更完善的实验和结果。

结合上述原因，君实生物公布不完善的“III期研究”，实际代表着监管层面上的“部分松口”。一方面扩大实验规模，保证结果尽可能可靠。另一方面改变实验终点指标评估和伦理监管，从各个方向加速药品的审批。

如此操作，也与国内新冠药物的被动形势不无关系：辉瑞Paxlovid和默沙东Molnupiravir的临床试验时间集中在2020到2021年，时间上比国内药物更早，并且有合适的患者作为临床基础。今年一季度，Paxlovid销售额15亿美元，Molnupiravir销售额32亿欧元，并且Paxlovid的出货量显著增加，有反超Molnupiravir的趋势。

截至目前，国内只有开拓药业普克鲁胺，真实药业阿兹夫定和君实生物vv116进入III期，其他企业的临床研究下半年才会更新结果。国内的新冠药物如果进度理想，会在今年下半年同步进入市场，不但面临着激烈的市场竞争，药品的最终销售额也可能出现缩水。

内外压力之下，加速III期临床，就是勒马插旗，攻城略地。从这个角度看，君实生物实际是佼佼者。

好消息是，君实生物不是为了加速而加速。3月16日，君实生物发布公告，已启动一项在中重度新型冠状病毒肺炎受试者中评价vv116对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究，并已完成首例患者入组及给药。

03

无法触及的终点

国产新冠药物的最大难题，在于确定目标。

由于国内新冠药物研究集中在2021年，相关的研究指南以欧美新冠药物为参考，在奥密克戎流行的大背景下，标准相对滞后。

以今年2月发布的《新冠药物的临床指导原则》为例，该指南确定的“有效性终点”依旧是“住院患者比例”“恢复时间”为指标。按照指南要求，只要无法达到“症状改善”效果的新冠药物，就无法完成临床。

但是目前参与药物实验的奥密克戎患者中，不管是服药组还是安慰剂组，均没有重症患者。不论是哪家药企开展研究，目前都无法在奥密克戎上得到“症状改善”的结果。vv116的问题，算是其中最为典型的一个。

从国外临床同类研究看，辉瑞Paxlovid在奥密克戎相关的EPIC-SR研究中，“临床研究时间”也没有明显的改善。vv116仅从“非劣性”角度考虑，只要不差于Paxlovid就认为实验出了结果，在临床上缺乏说服力。

如果一定要在临床上对比Paxlovid，目前可行的方案是对比EPIC-PEP研究。这项研究是对Paxlovid新冠病毒暴露后的预防研究，目标是将Paxlovid作为新冠预防药物使用。4月29日，辉瑞宣布这项研究并没有达成预期目标。

国内企业目前以“预防新冠”为主题的研究，是先声药业旗下的SIM0417。该药拟开展曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗，是国内首个密接预防研究临床试验。不过SIM0417和Paxlovid均属于3CL蛋白酶抑制剂，能否产生优质结果，依旧是个未知数。

针对临床研究遇到的困难，有专家表示将“降低病毒载量”作为主要临床终点，但是中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友给出了反驳：

“病毒载量不属于三期临床试验的主要指标，三期临床试验指标的选择应当还是取决于对疾病严重情况的观察。病例在国内外都可以获得，需要与医院、医生进行联系合作。临床难做不应该是药监局降低审评标准的理由。”

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