研究背景

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指各种急性损伤因素作用下，慢性肝病患者迅速恶化的肝衰竭综合征，以全身性炎症、多器官功能衰竭为特征。以往研究表明，膜磷脂释放的多不饱和脂肪酸（PUFAs）作为内源性信号分子（氧化脂质）影响炎症和免疫过程，但其在ACLF中的作用机理尚不清楚。

氧化脂质（oxylipins）是一种信号分子，对血液和组织的稳态以及对压力和损伤的反应具有不同的作用。大多数生物活性脂质介质是膜磷脂中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）被磷脂酶A2水解产生游离多不饱和脂肪酸，进而被环氧化酶（COXs）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP450）催化代谢生成的氧化脂质。

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研究思路

研究结果

1.AD患者和ACLF患者血浆AA/EPA比值增高

作者通过靶向脂质组学技术对血浆样本中脂类介质进行分析发现，AD患者和ACLF患者血浆中AA(花生四烯酸)/EPA(二十碳五烯酸)比值均显著增加。与脂肪酸去饱和和伸长相关的基因在肝硬化患者的白细胞中没有明显改变，除了SCD1和ELOVL6，它们分别上调和下调以上结果与ACLF患者全身炎症负担增加一致，反映ACLF患者血浆中细胞因子/趋化因子水平升高。

2.AD和ACLF患者血浆氧化脂质表达不同

通过分析发现疾病组和健康对照之间氧化脂质存在明显差异，进一步根据性别和年龄调整，筛选出16种可区分疾病不同阶段的脂类介质。与HS相比，患者（AD或ACLF）的LTs（白三烯类），环氧-酮脂肪酸，AA/DHA环氧化物，PGs（前列腺素类）和TX（血栓素类）增加。

3.AD和ACLF患者特异性氧化脂质标志物鉴定

为探讨16种差异氧化脂质中单一分子/组合是否可用于鉴别不同疾病人群，通过分析发现：

1) 11种脂类介质可将不同疾病阶段患者（ACLF或AD）与健康对照区分；

2) DHA产物4-HDoHE可将AD患者与健康对照区分；

3) PGF2α和8-HDoHE这两种物质可将ACLF患者与健康对照区分；

4) LTE 4 和12-HHT组合，可将ACLF患者与AD患者区分。

4.血浆LTE-4水平可判断疾病严重程度

在16种差异氧化脂质中，其中PGF2α和8-HdoHE能够将ACLF患者与HS患者区分开来。LTE 4和12-HHT形成了一个最小的血浆指纹，可以区分ACLF患者和AD患者。在这两种氧化脂质之间，LTE 4具有强大的判别能力，其水平随着疾病的严重程度逐渐升高，在AD肝硬化患者中显著高于HS，在ACLF中显著高于AD（图4C）。此外，ACLF 3级患者的LTE 4水平高于ACLF 1级和ACLF 2级患者（图4D），这表明LTE4可区分AD与ACLF患者。

5.特异氧化脂质与器官衰竭和短期死亡率相关

最后探究氧化脂质与AD和ACLF患者最常见器官衰竭（即循环、脑、凝血、肝、肾和呼吸）的关系。LXA 5是与肝衰竭关系最密切的氧化脂质，尤其是与肝衰竭。没有与脑、肾或呼吸衰竭相关的氧化脂质。LXA 5和EKODE至少是与两种不同器官衰竭相关的氧化脂质。此外，EKODE和LTE 4的增加以及LXA 5的降低与28天死亡率显著相关。

研究结论

AD患者和ACLF患者在更大程度上表现为AA（作为炎症和血管收缩脂质介质的底物前体的omega-6-PUFA）和EPA（作为抗炎和促分解脂质介质的底物前体的omega-3-PUFA）之间的比值增加全身炎症。ACLF与LTs、PGs、环氧酮脂肪酸和TX家族循环水平升高和LXs、环氧脂肪酸的减少有关。LTE 4是最主要的差异调节脂质介质之一，从HS到AD和ACLF逐渐增加，ACLF-3与ACLF-1和ACLF-2相比也逐渐增加。此外，LTE 4水平随疾病的临床进程而变化。LAX5是唯一与IL-8呈负相关的脂质介质。LTE 4是ACLF最小血浆指纹图的一部分，而LXA 5和EKODE则可鉴别器官衰竭。LTE 4和EKODE的增加以及LXA 5的降低与28天死亡率相关。该研究揭示了与急性非代偿性脂肪肝患者严重程度、诊断相关的脂类介质特异性表达，为AD患者的炎症和器官衰竭演进规律提供了理论依据。

武汉迈特维尔生物科技有限公司（简称“迈维代谢”）位于武汉国家生物产业基地--光谷生物城，专注于提供领先的代谢组学技术开发及服务。迈维代谢创新了“广泛靶向代谢组”技术，基于“代谢组+基因组+转录组”多组学研究方案，近年来以通讯作者身份在Cell、Nature Communications 、Nature Genetics 、PNAS等国际学术期刊发表多篇论文，引领基因组时代的代谢生物学研究新方向。