作者简介

方志伟 教授

北京大学肿瘤医院

骨与软组织肿瘤科

软组织肉瘤的发病率较低，病理上分为50多个亚型，恶性程度不一，很难形成一致的规范化临床治疗方案。临床医师对手术方式、放化疗和靶向药物治疗的认识还存在一些误区，部分医院病理诊断不够准确，这些问题影响了对软组织肉瘤患者的治疗效果。目本文从外科治疗与靶向治疗两方面阐述软组织肉瘤最新治疗进展。（原文见《中国肿瘤临床》44卷第一期）

外科治疗

切缘阴性是外科治疗的基本目标

1981年，Enneking等提出肌肉骨骼肿瘤的外科分期系统，奠定了骨与软组织肿瘤现代外科治疗理念的基础。该分期系统将手术方式分为四个级别。

▲瘤内切除，手术经过肿瘤实质；

▲边缘切除，手术经过肿瘤的假包膜；

▲广泛切除，外科切缘位于假包膜外、间室内；

▲根治性切除，外科切缘在间室外。

对具有手术指征的原发性良性肿瘤，可以采用囊内切除或边缘切除；对侵袭性生长的良性肿瘤与Ⅰ、Ⅱ期恶性肿瘤，应尽可能采用边缘切除或广泛切除；而对于高度恶性的Ⅲ期肿瘤，则应该施行广泛切除或根治性切除。

对于软组织肉瘤的安全切缘，长期以来都存在争议。21世纪以后，随着辅助治疗手段的改进，对切缘的要求继续呈现缩小的趋势。最近研究发现，阴性切缘>1 mm 的局部复发率为10%，而≤1 mm者为26%，两者间存在显著性差异；因此笔者建议>1 mm的切缘。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐R0切除，即显微镜下切缘阴性；美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐保留适当的阴性切缘。尽管这两个机构都强调阴性切缘，但是对于安全切缘并未给出明确的数值，而且他们都认为，阳性切缘在一定情况下也可被接受。当肿瘤临近重要的血管、神经或骨骼时，如果这些结构没有被侵犯，可行边缘切除以保留肢体的功能，前提是需要接受辅助治疗，尤其是术前放化疗。

综合治疗模式下的保肢治疗是肢体软组织肉瘤的发展趋势。目前虽然对于切缘问题尚无统一的结论，但是必须遵循一个基本原则：保留适当的阴性切缘。外科医生在做术前计划时，应该对肿瘤的生物学特性、影像学解剖结构以及对辅助治疗的反应进行全面的考量，制定出相对合理的切缘范围，在手术以及术前、术后治疗时做到有的放矢。另外，还必须规范手术操作，详细并且真实地记录切缘的状态和评价方法，为综合治疗的开展提供准确依据。

靶向治疗

激酶有望成为精准治疗靶点

当前，我国STS迫切需要解决的问题是治疗规范化，而国际上热点是如何在现有基础上进一步提高生存率和患者生存质量。

在精准医疗背景下，第二代测序技术的应用使得个体化疗方案的制定以及相关生物标志物的研究更为便捷，增加了对个体化治疗和生物靶向药物的认识。在软组织肉瘤领域，有潜力的治疗靶点和异常的信号通路陆续被发现，已报道约140个潜在靶点与STS发生发展相关，这些靶点涉及肿瘤细胞多种生物学过程。其中，激酶数量与种类最多，最有可能成为治疗类靶点。血管生成是指从已存在的血管中形成新的血管，是恶性肿瘤的特点之一。

晚期STS一线治疗方案中，含阿霉素的治疗是标准方案，经治患者的总生存期（OS）为12~16个月。目前，尚无新药或联合化疗方案能够真正改善此类患者的结局。

Olaratumab是人源IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的靶向亲和力，Ⅱ临床研究表明，Olaratumab 联合阿霉素组远超单药阿霉素组，PFS仅增加2.5个月情况下，OS得到突破性提高（26.5个月和14.7个月）。另一项正在开展的Ⅲ期研究也是Olaratumab+阿霉素和阿霉素，但其将临床终点设定为OS。该研究入组患者数量更多，因此结果会更可信。晚期STS的治疗亟需新的药物改善预后，Olaratumab联合阿霉素可产生巨大的OS获益，但目前 PDGFR受体及其相关信号通路在肿瘤中的认识还不够，而Olaratumab也亟需更大样本量的检验。

晚期STS二线治疗方案中，帕唑帕尼首先在EORTCⅡ期研究中得到验证。随后在Ⅲ期PALETTE研究中与安慰剂对照，帕唑帕尼治疗非GIST晚期STS仅将无进展生存期（PFS）提高3个月（4.6个月和1.6个月），OS并无改善。帕唑帕尼在二线治疗中显示出较好的优势，成为美国食品和药物管理局（FDA）的第一个用于治疗STS的靶向治疗药物。

目前，尚无批准用于STS患者维持治疗的药物，FDA专家组针对Ridaforolimus在STS维持治疗提出的问题主要包括：差异具有统计学意义的PFS改善的临床意义不明确，维持治疗未能使OS延长，SD的患者在维持治疗过程中出现的不良反应值得关注。但专家组个别成员指出，临床上需要类似的治疗药物。

免疫治疗是STS治疗的新希望。PD-1 抗体在之前的试验结果显示，未分化多形性肉瘤（UPS）、平滑肌肉瘤（LS）有较好疗效，平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）或尤文肉瘤对单一的PD-1抗体可能反应率较低，但并非不值得尝试，因为仍有少部分患者会有相当好且持久的反应。一些联合用药的临床试验正在进行之中。

目前，治疗STS的新药层出不穷，尤其是靶向药物治疗方兴未艾。上述研究成果很多得益于全球多中心合作及随机对照临床试验的开展。随着新型药物的研究、开发、生产，相信最终将研究出类似伊马替尼用于治疗胃肠道间质肉瘤疗效良好的药物。为进一步提高我国STS的诊治水平，非常有必要开展STS多中心协作、随机对照临床试验。