昨日（12月16日），安进（Amgen）公司宣布，已向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请（NDA），用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者此前至少接受过一种全身治疗。FDA将“如约”在实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目下对NDA进行审评。

在一周前的12月10日，安进曾宣布，FDA已授予靶向抗癌药sotorasib（AMG 510）突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。该药是一种KRASG 12C抑制剂，用于治疗经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。非小细胞肺癌靶向新药--KRAS G12C抑制剂在一周前的12月10日，安进曾宣布，FDA已授予靶向抗癌药sotorasib（AMG 510）突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。该药是一种KRASG 12C抑制剂，用于治疗经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

“不可成药”靶标KRAS

KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，属于RAS基因家族，编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。KRAS基因对人类癌症影响最大，在激活状态下，KRAS将来自细胞表面受体的上游信号传递给下游途径，以控制正常的细胞功能和增殖。

KRAS相关信号通路（文献1）

KRAS基因突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，由于KRAS是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物，长期以来几乎无法攻克。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。

在NSCLC中，KRAS是最常见的突变性致癌基因之一， 也是“魔咒”般的存在，自被发现半个多世纪以来，相关的小分子靶向药、抗体药、疫苗的研发纷纷折戟。KRAS突变会导致KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，启动下游信号传导并导致不可控的细胞生长与增殖。其中KRAS G12C驱动的NSCLC患者的二线治疗存在高度未满足需求和较差预后，目前，尚无KRAS G12C靶向治疗药物获批，KRAS突变患者一直无药可用。

KRAS G12C抑制剂Sotorasib潜力无限

Sotorasib是首个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。有望成为首个获批用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的靶向治疗药物。

sotorasib化学结构式（图片来源：selleck.cn）

Sotorasib由Amgen开发，目前正在进行广泛的临床项目研究，在全球4大洲探索10种组合疗法的效果。其中一项全球3期随机、阳性对照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突变NSCLC患者中，将sotorasib与多西紫杉醇化疗进行对比。此外，sotorasib临床项目还建立了最深入的临床数据集，对13种肿瘤类型的600多例患者进行了研究。

此前，FDA授予sotorasib BTD和RTOR，是基于II期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果，这些患者先前接受化疗和/或免疫疗法后病情进展。今年9月临床试验数据发表在《新英格兰医学杂志》上，结果显示在NSCLC患者中，sotorasib达到32.2%的客观缓解率（ORR）和88.1%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期为6.3个月。这表明sotorasib治疗提供了持久的抗肿瘤活性和积极的获益风险特征。

源参考文献3

本次向FDA申请得到了治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的积极2期临床试验结果的支持。注册的患者尽管接受过化疗和/或免疫治疗的治疗，但癌症仍发生进展。在该研究中，sotorasib治疗提供了持久的抗癌活性，且获益大于风险。据悉，最终结果将于2021年1月在国际肺癌研究协会（IASLC）2020世界肺癌大会（WCLC）上公布。

NSCLC常用靶向药国内上市及医保情况

肺癌的靶向治疗研究进展较快，目前，已经被纳入临床指南的标准检测靶点有EGFR、ALK、ROS1和NTRK，这些靶点已有不少获批药物。

图源：

结语

在全球范围内，肺癌的发病率与死亡率已成为恶性肿瘤首位，其中NSCLC约占肺癌80%~85%。驱动基因突变是NSCLC的最主要致病机制之一，Sotorasib虽然只针对KRAS突变的特定类型G12C有效，但是，历经半个世纪的研究，终于打破KRAS突变不能成药的“魔咒”，为KRAS突变患者带来用药希望。

此外，国家药监局药品审评中心(CDE)官网公布，KRAS G12C抑制剂Sotorasib 510临床申请获药审中心承办，意味着Sotorasib已经来到中国，为患者带来新的治疗选择。

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参考文献：

1. Timothy F Burns, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam. Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations. 2020 Oct 26; JCO2000744. doi: 10.1200/JCO.20.00744.

2. Amgen Submits Sotorasib New Drug Application To U.S. FDA For Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation. Retrieved 2020-12-16, from prnewswire.com/news-releases/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-us-fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation-301194511.html

3. Amgen's sotorasib nabs accelerated review for lung cancer

4. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors